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Title: Síntese, avaliação biológica e docking de novos derivados 2,3-substituídos-1,4-naftoquinônicos contendo nitrogênio, oxigênio e enxofre com atividade anticâncer
metadata.dc.creator: Delarmelina, Maicon
Keywords: Naftoquinona;Agentes antineoplásicos;Enzimas;Topoisomerase;Docking
Issue Date: 30-Aug-2013
Publisher: Universidade Federal do Espírito Santo
Abstract: O câncer é uma das doenças que mais causam temor na sociedade, por ter se tornado um estigma de mortalidade e dor. Estatisticamente, em pesquisa realizada pela Organização Mundial de Saúde (WHO), o câncer é a segunda causa de óbitos no mundo com 13%, matando cerca de 6,0 milhões de pessoas por ano. Acredita-se que em 2015 o câncer seja responsável por 9 milhões de mortes no mundo. Os avanços verificados nas últimas décadas, na área da quimioterapia antineoplásica, têm facilitado consideravelmente a aplicação de outros tipos de tratamento de câncer e permitido maior número de curas. Entretanto, muitos tipos de câncer são intrinsecamente resistentes a quimioterápicos, enquanto outros inicialmente respondem ao tratamento, porém adquirem resistência aos fármacos. A resistência múltipla ao fármaco (MDR), o quadro mais grave, ocorre quando culturas de células in vitro e in vivo mostram resistência simultânea a diferentes fármacos. Portanto, apesar do grande número de compostos que compõem o arsenal quimioterápico de combate ao câncer, o problema de resistência requer a busca constante por novos fármacos eficazes no combate ao câncer, doença que afeta milhões de pessoas. Em estudos farmacológicos com diversas quinonas foi evidenciado que esta classe de substância mostram variadas atividades farmacodinâmicas, dentre elas, as propriedades citotóxicas e inibidoras de sistemas celulares reparadores, processos nos quais atuam de diferentes formas. Como exemplo, destaca-se o estresse oxidativo que provocam ao induzirem a formação deletéria endógena de espécies bioativas derivadas do oxigênio (ROS). Outra atividade marcante destas substâncias, descoberta recentemente, é a inibição da enzima topoisomerase II, ação que provoca o desencadeamento da apoptose celular. Neste trabalho foram sintetizados em rendimentos que variaram de 52 a 89% onze derivados 1,4-naftoquinônicos contendo grupos oxigenados, nitrogenados e sulfurados nas posições 2 e/ou 3 do núcleo naftoquinônico. Posteriormente estes compostos tiveram as suas citotoxidades avaliadas nas linhagens de câncer humano de pulmão (H460), mama triplo-negativo (MDA-MB-231) e ovário (A2780). Os compostos 25f e 44, 25c e 44, e 25g e 44 apresentaram uma significativa atividade anticâncer in vitro para as linhagens de câncer de pulmão H460, mama triplo-negativos MDA-MB-231 e ovário A2780, respectivamente, demostrando um grande potencial como compostos protótipos para o desenvolvimento de novos agentes antineoplásicos. Efetuou-se também estudos de docking dos quatro compostos mais ativos com os alvos terapêuticos PI3K e topoisomerase II. Os estudos mostraram que um possível alvo terapêutico das subtâncias sintetizadas é a enzima topoisomerase II, resultado das interações estabilizadoras observadas no complexo enzima/ligante.
Cancer is one of the most feared disease in society, which have become a stigma of death and pain. Statistically, a survey conducted by the World Health Organization (WHO), cancer is the second cause of death in the world with 13%, killing about 6.0 million people per year. It is believed that in 2015 cancer will be responsible for over 9 million deaths worldwide. The advances achieved in recent decades in cancer chemotherapy research have greatly facilitated the implementation of other types of cancer treatment and allowed a greater number of cures. However, many cancers are intrinsically resistant to chemotherapy, while others respond to initial treatment, but it acquires drug resistance. The multiple drug resistance (MDR), the most severe case, occurs when in vitro and in vivo cell cultures show simultaneous resistance to different drugs. Therefore, despite the large number of compounds that make up the arsenal of anti-cancer chemotherapy, the resistance problem requires a constant search for effective new drugs in fighting cancer, a disease that affects millions of people. In pharmacological studies with various quinones was evidenced that these substances show different pharmacodynamic activities, among them, cytotoxic properties and inhibiting cellular systems repairers, processes in which they act in different ways. As an example, there is oxidative stress that cause deleterious by inducing formation of endogenous bioactive oxygen species derived (ROS). Another remarkable activity of these substances, recently discovered, is the inhibition of the enzyme topoisomerase II, an action that triggers the onset of cellular apoptosis. In this work were synthesized eleven 1,4-naphthoquinone derivatives containing functional groups, nitrogen and sulfur in positions 2 and/or 3 naphthoquinone core in yields ranging 52-89%. Subsequently these compounds had their cytotoxicity evaluated in strains of human lung cancer (H460), triple-negative breast (MDA-MB- 231) and ovarian (A2780). Compounds 25f and 44, 44 and 25c, and 25g and 44 showed a significant anticancer in vitro activity for the strains of lung cancer H460, triple-negative breast MDA-MB-231 and ovarian A2780, respectively, showing a great potential as lead compounds for the development of new anticancer agents. Docking studies of the four most active compounds with therapeutic targets PI3K and topoisomerase II were performed. Those studies have shown that a 16 possible therapeutic target of synthesized compounds is topoisomerase II enzyme because of the observed enzyme/binder complex stabilizing interactions.
URI: http://repositorio.ufes.br/handle/10/4694
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