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Title: Sintese e Avaliação Antineoplásica de Novos Análogos Acíclicos e Cíclicos da Metformina Obtidos a Partir de Reações Multicomponentes.
metadata.dc.creator: VIEIRA, E. V.
Keywords: adutos de Mannich;diidropirimidinona;metformina;atividade
Issue Date: 27-Mar-2015
Publisher: Universidade Federal do Espírito Santo
Citation: VIEIRA, E. V., Sintese e Avaliação Antineoplásica de Novos Análogos Acíclicos e Cíclicos da Metformina Obtidos a Partir de Reações Multicomponentes.
Abstract: O câncer é uma das doenças que mais causam temor na sociedade, pois se tornou um estigma de mortalidade e dor. Em pesquisa realizada pela Organização Mundial de Saúde (WHO), estatisticamente, o câncer é a segunda causa de óbitos no mundo com 13%, matando cerca de 6,0 milhões de pessoas por ano. Acredita-se que em 2015 o câncer seja responsável por 9 milhões de mortes no mundo. Os avanços averiguados nas últimas décadas, na área da quimioterapia antineoplásica, têm facilitado admiravelmente a aplicação de outros tipos de tratamento de câncer e permitido maior número de curas. Todavia, muitos tipos de câncer são intrinsecamente resistentes a quimioterápicos, enquanto outros inicialmente respondem ao tratamento, mas adquirem resistência aos fármacos. A resistência múltipla ao fármaco (MDR), o quadro mais grave, advém quando culturas de células in vitro e in vivo mostram resistência simultânea a diferentes fármacos. Assim, apesar do grande número de compostos que compõem o arsenal quimioterápico de combate ao câncer, o problema de resistência requer a busca constante por novos fármacos eficazes no combate ao câncer. Assim, dando continuidade a incessante busca por novos compostos protótipos com atividade antineoplásica que vem sendo desenvolvido em nosso laboratório, o presente projeto de natureza interdisciplinar visa à síntese dos novos análogos acíclicos e cíclicos da metformina com potencial atividade anticâncer de modo a atuarem por vias celulares múltiplas com a finalidade de se evitar a aquisição de fenótipo resistente à quimioterapia pelas células tumorais. Estes compostos foram racionalmente desenhados por estudos prévios de ancoragem molecular para atuarem nas proteínas ERK, PI3K, AMPK, BRAF e na depleção de ATP pela inibição do complexo I da cadeia respiratória, que são alvos terapêuticos importantes para inibir a proliferação celular das células tumorais. Neste trabalho foram sintetizados quinze adutos de Mannich com rendimentos que variaram de 51 a 85% contendo grupos oxigenados, nitrogenados e sulfurados. Em seguida, foram realizadas algumas reações com o intuito de sintetizar a diidropirimidinona (DHPM), análogo cíclico da metformina, a fim de avaliar a correlação entre a restrição conformacional destes compostos e a atividade antineoplásica, porém, não foi obtido nenhum sucesso nessa reação. Os quinze adutos de Mannich sintetizados tiveram as suas citotoxidades avaliadas nas linhagens de câncerhumanode pulmão (H460 e A549), mama (MDA-MB-231 e MCF-7) e ovário (A2780 e ES2). Efetuou-se também estudos de docking desses compostos com os alvos terapêuticos PI3K, ERK2, AMPK e BRAF.
URI: http://repositorio.ufes.br/handle/10/4728
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