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Título: Análise da expressão de potenciais inflamassomas envolvidos na quimiorresistência adquirida à cisplatina em modelo in vitro de carcinoma de ovário seroso de alto grau
Autor(es): Silva, Ana Maria Rodrigues da
Orientador: Rangel, Letícia Batista Azevedo
Data do documento: 8-Out-2018
Editor: Universidade Federal do Espírito Santo
Resumo: O carcinoma de ovário seroso de alto grau (COS-AG) é a causa mais frequente de mortes entre malignidades ginecológicas. Devido ao seu desenvolvimento assintomático bem como à falta de métodos de triagem sensíveis e específicos, a doença é frequentemente diagnosticada em estadios avançados e incuráveis. Embora os tumores usualmente respondam bem à quimioterapia de primeira linha baseada em compostos de platina e taxanos, a maioria dos pacientes desenvolve recidiva e quimiorresistência. A inflamação desempenha um papel na iniciação e desenvolvimento de muitos tipos de cânceres, incluindo o COS-AG. Recentemente, complexos proteicos componentes do sistema imune inato, denominados inflamassomas, tem sido associado aos mecanismos de progressão e metástase de neoplasias, entretanto, o papel na quimiorresistência é pouco explorado. Nesse estudo, investigamos o significado clínico dos inflamassomas na modulação do fenótipo quimiorresistente em modelo de linhagem resistente à cisplatina (ACRP) a partir da linhagem parental de COS-AG (A2780), por RT-PCR e western blot. Nossos resultados mostraram que, embora a expressão do transcrito NLRP3 permaneça inalterada na linhagem resistente, a expressão proteica parece ser alterada de forma dose-dependente com o tratamento de cisplatina, contudo não configura ser o evento principal na quimiorresistência. Adicionalmente, verificou-se expressão aumentada do transcrito NLRP1 na linhagem ACRP, mas não de NLRC4. Em suma, nosso estudo foi o primeiro a demonstrar a relevância do inflamassoma NLRP1 no desenvolvimento e regulação da resistência à cisplatina em células de COS-AG, tornando-o alvo atraente com grande potencial terapêutico contra a doença.
High-grade serous ovarian cancer (HGS-OC) is the most frequent cause of deaths among gynecological malignancies. Due to their asymptomatic development as well as the lack of sensitive and specific screening methods, the disease is diagnosed in advanced and incurable stages. Although tumors usually respond to first line taxanes and platinum-based chemotherapy, most patients develop relapse and chemoresistance. Inflammation has been involved in the initiation and development of many types of cancer, including HGS-OC. Recently, the protein components of the innate immune system, known as inflammassome, have been associated with the mechanisms of progression and metastasis of neoplasias, however, it’s role in drugresistance is little explored. In this study, through RT-PCR and western blot analysis we investigated the clinical significance of inflammassomas in modulating the chemoresistant phenotype in cisplatin-resistant cells (ACRP) obtained from the parental line of HGS-OC (A2780). Our results have shown that, even though mRNA expression levels of NLRP3 remained unaltered in the ACRP, the NLRP3 protein expression appears to vary in a dose-dependent way with cisplatin treatment, although it does not configure the main event in chemoresistance. An increase in mRNA expression levels of the NLRP1, but not of NLRC4, in resistant cell line ACRP was also obtained. In conclusion, our study was the first to show the involvement of NLRP1 inflammassome in the development and regulation of cisplatin-resistance in HGS-OC cells, making it an attractive target with great therapeutic potential against the disease.
URI: http://repositorio.ufes.br/handle/10/10575
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