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Título: Efeito do bloqueio de receptores de mineralocorticoide nas alterações vasculares induzidas pela ovariectomia em vasos de condutância e resistência de ratas
Autor(es): Marcarini, Wena Dantas
Orientador: Padilha, Alessandra Simão
Coorientador: Ribeiro Júnior, Rogério Faustino
Data do documento: 22-Mai-2017
Editor: Universidade Federal do Espírito Santo
Citação: MARCARINI, Wena Dantas. Efeito do bloqueio de receptores de mineralocorticoide nas alterações vasculares induzidas pela ovariectomia em vasos de condutância e resistência de ratas. 2017. 108 p. Dissertação (Mestrado em Ciências Fisiológicas) - Programa de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas, Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória, 2017.
Resumo: As doenças cardiovasculares são uma das principais causas de morbidade e mortalidade em mulheres na pós-menopausa devido a ausência do papel cardioprotetor do estrogênio. A deficiência estrogênica está relacionada com a disfunção endotelial e ao aumento do estresse oxidativo. Ao mesmo tempo, trabalhos demonstram que o bloqueio de receptores de mineralocorticoides reduz o estresse oxidativo presente em algumas doenças cardiovasculares, em modelo animal. Assim o objetivo desse trabalho foi avaliar o efeito do bloqueio de receptores MR sobre a função vascular de artérias de condutância e resistência isoladas de ratas ovariectomizadas, com foco na biodisponibilidade de NO e estresse oxidativo. Os animais foram separados em 4 grupos experimentais: Sham e Ovx, tratadas com veículo carboximetilcelulose (0,5% administrado 0,3ml via gavagem); Sham Espiro e Ovx Espiro, tratados com espironolactona (80 mg/Kg dissolvida em carboximetilcelulose, via gavagem). Todos os protocolos de tratamento foram mantidos por 8 semanas. Foram realizadas medidas de pressão arterial em animais anestesiados ao final do experimento e a função vascular foi investigada através de estudos de reatividade vascular in vitro em segmentos de aorta e terceiro ramo da artéria mesentérica. Ao final do tratamento, verificamos que não houve alteração da pressão arterial em entre os grupos experimentais. Quanto à reatividade, o tratamento reduziu a resposta contrátil à fenilefrina em anéis de aorta, melhorou o relaxamento induzido pela acetilcolina e não afetou o relaxamento ao nitroprussiato de sódio. No entanto, não observou-se diferença entre os parâmetros analisados em artérias mesentéricas. A remoção do endotélio e a pré-incubação com L-NAME (100 μM), deslocaram a curva concentração-resposta à fenilefrina para a esquerda, no entanto, essa resposta foi de maior magnitude em aorta de ratas sham quando comparada à ovx. O tratamento com bloqueador de MR igualou a curva concentração-resposta à fenilefrina em aorta isolada de ratas ovx com aquelas obtidas de ratas sham, sugerindo uma melhora da biodisponibilidade de NO em ratas com deficiência estrogênica. Em artérias mesentérica, não foi encontrada diferença nas curvas concentração-resposta à fenilefrina, entre os grupos experimentais. A incubação com tiron (1 mM), promoveu redução da resposta à fenilefrina que foi maior em aorta de ratas ovx, sugerindo maior liberação de espécies reativas de oxigênio. A incubação com apocinina (30 μM) e catalase (1000 U∙mL−1), reduziu a resposta constritora à fenilefrina somente em aorta isolada de ratas ovx. O tratamento com bloqueador de MR não modificou as curva concentração-resposta à fenilefrina na presença de tiron, apocinina e catalase, em aorta isolada de ratas ovx, sugerindo uma redução do estresse oxidativo em ratas com deficiência estrogênica. Em anéis de mesentéricas o tiron, apocinina e a catalase não alteraram a reatividade vascular em nenhum dos grupos. A indometacina (10 μM) promoveu redução da resposta contrátil à fenilefrina em aorta de ambos os grupos. No entanto, a magnitude deste efeito foi maior em aorta isolada de ratas ovx, sugerindo maior liberação de prostanóides constrictores. O tratamento com bloqueador de MR, no entanto, aboliu esses efeitos. Na mesentérica a resposta máxima à fenilefrina foi reduzida no grupo sham após incubação com indometacina, o qual foi restaurada após tratamento com espironolactona. Por outro lado, o grupo ovx, não houve nenhuma alteração na resposta contrátil. O tratamento com espironolactona reduziu, em aorta, a produção basal de ânion superóxido, promoveu redução da expressão proteica vascular da gp91phox, NOX4 e SOD, além de redução dos níveis plasmáticos de malondialdeído em ratas sham e ovx. Em conclusão, os nossos resultados sugerem que a redução dos níveis de estrogênio com consequentemente aumento de ROS e redução da biodisponibilidade de NO em aorta, atuam em conjunto para produzir as alterações vasculares, os quais são revertidos após tratamento com bloqueador de MR.
Cardiovascular diseases are one of the major causes of morbidity and mortality in postmenopausal women who lack the cardioprotective role of estrogen. Estrogen deficiency is related to endothelial dysfunction and increased oxidative stress. At the same time, studies show that the blockade of MR receptors reduces the oxidative stress present in some cardiovascular diseases, in an animal model. Thus the objective of this study was to evaluate the effect of MR receptor blockade on the vascular function of conductance and resistance arteries isolated from ovariectomized rats, focusing on NO bioavailability and oxidative stress. Thus, the animals were separated into 4 experimental groups: Sham and Ovx, treated with vehicle carboxymethylcellulose (0.5% administered 0.3 ml via gavage); Sham Spiro and Ovx Spiro, treated with spironolactone (80 mg / kg dissolved in carboxymethylcellulose, via gavage). All treatment protocols were maintained for 8 weeks. Blood pressure measurements were performed in anesthetized animals and vascular function was investigated through in vitro vascular reactivity studies in segments of the aorta and third branch of the mesenteric artery. At the end of the treatment, we verified that there was no alteration of the blood pressure in ovx rats when compared to the sham group, and the treatment with spironolactone did not modify this parameter. As for reactivity, the treatment reduced the contractile response to phenylephrine in aortic rings, improved acetylcholine-induced relaxation and did not affect relaxation to sodium nitroprusside. However, in mesenteric arteries none of these parameters were altered when compared to ovx and sham rats, both in the absence or presence of spironolactone treatment. Removal of the endothelium and preincubation with L-NAME (100 μM) shifted the concentration-response curve to phenylephrine to the left, however, this response was of greater magnitude in the aorta of sham rats when compared to ovx. MR blocker treatment equaled the concentration-response curve to aorta phenylephrine isolated from ovx rats with those obtained from sham rats, suggesting an improvement in NO bioavailability in estrogen deficient rats. In mesenteric arteries, no difference was found in the concentration-response curves to phenylephrine, between ovx and sham rats, in the presence or absence of MR blocker. Incubation with thiram (1 mM) promoted reduction of the response to phenylephrine that was higher in the aorta of ovx rats, suggesting greater release of reactive oxygen species. Incubation with apocynin (30 μM) and catalase (1000 U ∙ mL-1) reduced the concomitant response to phenylephrine only in the aorta isolated from ovx rats. Treatment with MR blocker did not modify the concentration-response curve to phenylephrine in the presence of thyroxine, apocynin and catalase in aorta isolated from ovine rats, suggesting a reduction of oxidative stress in estrogen deficient rats. In mesenteric rings, tiron, apocynin and catalase did not alter vascular reactivity in either group. Indomethacin (10 μM) significantly reduced the contractile response to phenylephrine in the aorta of both groups. However, the magnitude of this effect was higher in the isolated aorta of ovx rats suggesting greater release of constrictor prostanoids. Treatment with MR blocker, however, abolished these effects. In mesenteric the maximal response to phenylephrine was reduced in the sham group after incubation with indomethacin, which was restored after treatment with spironolactone. As for the ovx group, there was no change in the contractile response. Treatment with spironolactone reduced the basal production of superoxide anion in the aorta and promoted reduction of vascular protein expression of gp91phox, NOX4 and SOD, as well as reduction of plasma levels of malondialdehyde in sham and ovx rats. In conclusion, our results suggest that the reduction of estrogen levels with consequent increase of ROS and reduction of the bioavailability of NO in the aorta act together to produce the vascular alterations, which are reversed after treatment with MR blocker
URI: http://repositorio.ufes.br/handle/10/7898
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