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Título: Avaliação do potencial antifúngico e da citotoxicidade de derivados semissintéticos do eugenol
Autor(es): DUTRA, J. A. P.
Orientador: Kitagawa, RR
Data do documento: 24-Jun-2019
Editor: Universidade Federal do Espírito Santo
Citação: DUTRA, J. A. P., Avaliação do potencial antifúngico e da citotoxicidade de derivados semissintéticos do eugenol
Resumo: O aumento de infecções fúngicas resistentes direcionou a busca de estratégias alternativas, a fim de identificar novas abordagens terapêuticas. Dentre essas estratégias está a modificação molecular, que visa obter derivados a partir de compostos sintéticos ou naturais. No óleo essencial de cravo-da-índia está presente o eugenol, um fenólico com ampla atividade antifúngica e padrões estruturais que favorecem a obtenção de derivados. Neste contexto, o presente estudo avaliou a ação antifúngica e a citotoxicidade de derivados do eugenol. A ação antifúngica foi avaliada in vitro sobre Candida albicans e C. parapsilosis através da concentração inibitória mínima (CIM) e fungicida mínima (CFM), e, in silico sobre a enzima CYP51 por docking molecular. A avaliação dos danos morfológicos às leveduras foi realizada através de MEV. A citotoxicidade basal e em sistema S9 de metabolização foram avaliadas in vitro sobre linhagens celulares pelo teste do MTT-tetrazólio. O índice de seletividade foi avaliado com base nos resultados das atividades antifúngica e citotóxica. Neste estudo os derivados 2 e 4, cadeia alílica presente, apresentaram maior ação antifúngica, entretanto, os derivados 5 e 6 que sofreram modificações na cadeia lateral apresentaram atividade similar ou inferior à do eugenol. A avaliação dos modos de interação no sítio da CYP51 demonstrou que os derivados 2 e 4 possuem padrões estruturais essenciais para a interação, quando comparados ao fluconazol. Ambos os derivados apresentaram alterações morfológicas semelhantes ao fluconazol, fortalecendo a hipótese de interação com o sítio ativo da CYP51. Esses derivados apresentaram em células basais valores de IC50 de 34,57 e 14,60 μg/mL, respectivamente, sendo que 2 foi menos citotóxico do que a anfotericina B, e, mais citotóxico do que o fluconazol a partir de 50 μg/mL. O derivado 4 foi mais citotóxico do que ambos os padrões a partir de 25 μg/mL, entretanto, após exposição ao sistema S9 o derivado 4 apresentou manutenção da citotoxicidade enquanto 2 foi mais citotóxico. Em relação à seletividade, o derivado 2 mostrou maior IS para célula fúngica quando comparado ao 4 e ao eugenol. Observou-se que nenhum dos derivados reuniu todos os aspectos desejáveis. Alguns foram mais ativos, enquanto outros apresentaram citotoxicidade razoável e perfis variados de seletividade e metabolização hepática. Dessa maneira, conclui-se que os derivados 2 e 4 são atraentes como protótipos para futuros fármacos antifúngicos. No entanto, modificações direcionadas devem ser baseadas nos resultados obtidos, a fim de contribuir para a ampliação do limitado arsenal terapêutico com fármacos mais ativos e menos citotóxicos. Palavras chaves: agentes antifúngicos, Candida spp., eugenol, derivados semissintéticos, docking molecular, CYP51, fração hepática S9.
URI: http://repositorio.ufes.br/handle/10/11338
Aparece nas coleções:PPGCFAR – Dissertações de Mestrado

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