Use este identificador para citar ou linkar para este item: http://repositorio.ufes.br/handle/10/7977
Título: Mecanismos de prejuízo do relaxamento via endotélio e o estresse oxidativo são revertidos pela atorvastatina em ratas ovariectomizadas
Autor(es): Caliman, Izabela Facco
Orientador: Bissoli, Nazaré Souza
Coorientador: Garcia, Ana Raquel Santos de Medeiros
Data do documento: 26-Nov-2012
Editor: Universidade Federal do Espírito Santo
Resumo: O aumento de doenças cardiovasculares (DCV) tem sido descrito em mulheres na pós-menopausa, porém há questionamentos sobre o uso das terapias hormonais quanto a sua eficácia em relação à cardioproteção. Assim terapias não-estrogênicas, como a atorvastatina, por apresentarem efeitos pleiotrópicos ligados ao sistema cardiovascular (SCV), poderiam beneficiar mulheres nessa fase da vida, entretanto poucos estudos compararam ação da atorvastatina com estrogênio sobre o SCV. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do tratamento com atorvastatina sobre a reatividade vascular do leito vascular mesentérico (LVM) em ratas ovariectomizadas, bem como a participação dos fatores de relaxamento endotelial sobre a resposta vascular. Foram utilizadas ratas Wistar (180-200g), divididas em quatro grupos (n=6): Sham, Ovariectomizada (OVX), OVX tratadas com 17--estradiol (EST; 0,5μg/Kg/dia) e OVX tratadas com atorvastatina (ATO; 20mg/kg/dia). Os tratamentos foram realizados por 14 dias, após 21 dias decorridos do processo de ovariectomia. Ao final do tratamento, foram realizadas curvas doses-resposta à acetilcolina (ACh - 10-12 a 10-3 M) no LVM na presença e ausência de bloqueadores para avaliação da reatividade vascular. A ovariectomia (OVX) reduziu o relaxamento a ACh comparado ao grupo SHAM, contudo o tratamento dos animais ovariectomizados com EST ou ATO foi capaz de normalizar essa resposta. O bloqueio com Aminoguanidina (10-4 M) reduziu somente a resposta à ACh no grupo OVX, aumentando a diferença existente entre este grupo e o SHAM, indicando um processo inflamatório nas ratas OVX. Em presença de L-NAME (10-4 M) essas respostas foram reduzidas e equalizadas, indicando que as diferenças iniciais eram devido a via do óxido nítrico (NO). A adição de indometacina (INDO; 2,8 x 10-6 M) em conjunto ao L-NAME não alterou a resposta já obtida somente com L-NAME, mostrando não haver participação significante de prostanóides nessa resposta. Ao mesmo tempo, não houve diferença entre os grupos na resposta vasodilatadora em presença de Clotrimazol (10-6 M), que representa a resposta mediada pelo fator hiperpolarizante derivado do endotélio (EDHF). A inibição das espécies reativas ao oxigênio (EROs), avaliada por meio do bloqueio com ácido ascórbico (10-4 M), não alterou a resposta de relaxamento observado na curva sem bloqueio, porém, a inibição da NADPH oxidase por apocinina (10-5 M) evocou maior redução de resposta à ACh no grupo OVX que nos demais, mostrando aumento do estresse oxidativo nesse grupo, o que pode se comprovado pela maior produção de EROs e aumentada expressão proteica da NADPH oxidase nesse grupo. O grupo OVX também apresentou menor expressão de eNOS e maior expressão proteica de iNOS, enquanto que os tratamentos foram capazes de normalizar esses valores. O grupo OVX apresenta maior expressão de NF-kB, importante fator de transcrição envolvido com a resposta inflamatória, enquanto que a ATO foi capaz de reduzir essa expressão. Assim, estes dados evidenciam que a atorvastatina reverte o quadro de disfunção endotelial gerado pela deficiência de estrogênio, por mecanismos relacionados à via do NO e a redução do estresse oxidativo, bem como contribui para melhora do quadro inflamatório observado nestes animais, fornecendo evidências de que o uso de drogas sem efeito estrogênico pode colaborar na prevenção de DCV durante a fase pós-menopausa.
The increase in cardiovascular disease (CVD) has been described in postmenopausal women, however there are questions about the use of hormonal therapies as their effectiveness in relation to cardioprotection. Thus estrogen receptor independent therapies, such as atorvastatin, by submitting pleiotropic effects related to the cardiovascular system (CVS), could benefit women in this stage of life, however there are limited data comparing atorvastatin with estrogen on the CVS. So, we performed this study to evaluate the effects of atorvastatin on mesenteric vascular bed (MVB) reactivity from ovariectomized (OVX) female rats, as well as the participation of endothelial relaxing factors on the vascular response. Experiments were performed on female Wistar rats divided into four groups (n=6): control (SHAM); ovariectomized (OVX), OVX treated with 17βestradiol (EST, 0.5µg/Kg/day) and OVX treated with Atorvastatin (ATO, 20mg/Kg/day). Twenty-one days after ovariectomy, the female rats were given the respectively drugs, and those treatments lasted 14 days. At the end of treatment, the MVB was isolated and were conducted dose-response curves to acetylcholine (Ach - 10-12 a 10-3 M) in the presence and absence of blockers for assessment of vascular reactivity. The ovariectomized rats (OVX) showed significant decreases in vasodilator response to ACh under noradrenaline-induced constriction. This decreased response was restored in MVBs obtained from ATO or EST-treated ovariectomized rats. In OVX rats, the relaxation to ACh was significantly reduced by Aminoguanidine, increasing the difference between this group and the SHAM group, indicating an inflammatory process in OVX rats. In presence of L-NAME (10-4 μM) these responses were reduced and equalized, indicating that the initial differences were due to nitric oxide (NO) pathway. The addition of indomethacin (2,8 x 10-6 M) together to the L-NAME did not alter the response obtained with L-NAME alone, showing no significant participation of prostanoids in this response. At same time, there was no difference among groups in the vasodilator response in the presence of clotrimazole (10-6 M), which represents the response mediated by endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF). Inhibition of reactive oxygen species (ROS), assessed by blocking with ascorbic acid (10-4 M) did not alter the relaxation response observed in control curve, however, inhibition of NADPH oxidase by apocynin (10 -5 M) evoked greater reduction in response to ACh in OVX group than in the others, showing increased oxidative stress in this group, which can be evidenced by the increased production of ROS and increased protein expression of NADPH oxidase in this group. The OVX group also showed lower eNOS expression and increased protein expression of iNOS, while the treatments were able to normalize these values. Furthermore, the OVX group has higher expression of NF-kB, an important transcription factor involved in the inflammatory response, while the ATO were able to reduce this expression. Thus, these data indicate that atorvastatin improved the relaxation dysfunction caused by estrogen deficiency, through mechanisms related to NO pathway, and by reduction in oxidative stress, besides contributing to improvement of the inflammation seen in these animals, providing evidence that non-estrogen therapies could be used to improvement the CVS in estrogen deficient state, such as menopause.
URI: http://repositorio.ufes.br/handle/10/7977
Aparece nas coleções:PPGCF - Dissertações de Mestrado

Arquivos associados a este item:
Arquivo TamanhoFormato 
tese_6094_Dissertação Izabela Facco Caliman.pdf1.46 MBAdobe PDFVisualizar/Abrir


Os itens no repositório estão protegidos por copyright, com todos os direitos reservados, salvo quando é indicado o contrário.