Baixa concentração de ouabaína promove aumento da liberação de óxido nítrico mediada pela AKt, em anéis de aorta de ratos com e sem sinais de insuficiência cardíaca após infarto do miocárdio

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dc.contributor.advisor-co1Vassalo, Dalton Valentim
dc.contributor.advisor1Padilha, Alessandra Simao
dc.contributor.authorSiman, Fabiana Dayse Magalhães
dc.contributor.referee1Endringer, Denise Coutinho
dc.contributor.referee2Stefanon, Ivanita
dc.contributor.referee3Rossoni, Luciana Venturini
dc.contributor.referee4Amaral, Sandra Lia do
dc.date.accessioned2018-08-01T22:59:14Z
dc.date.available2018-08-01
dc.date.available2018-08-01T22:59:14Z
dc.date.issued2011-03-31
dc.description.abstractOuabain (OUA) is an endogenous compound present in nanomolar concentration in the plasma of mammals. In myocardial infarction (MI) and in heart failure (HF) plasma OUA concentration is increased. Previous reports have demonstrated that OUA may have a primary role in causing cardiac dysfunction and failure, may act as marker that predicts the progression of HF. However, the vascular effects of OUA in the MI and in the HF have not been reported yet. Thus, the present study investigated the acute effects of 3nM of OUA on the vascular reactivity of rats that developed or not HF after MI, and proposed the possible mechanisms of action of digitalis. For this, the MI was induced by coronary ligation and the animals were divided in three groups: fictitious surgery (SHAM), INF (rats without signs of HF) and IC (rats with signs of HF). Four weeks after MI, were evaluated the weight and hemodynamic parameters of the three groups, and vascular reactivity to phenylephrine (PHE) in aortic rings in the presence and absence of the OUA. The IC group showed decreased body weight (BW), increased lung/BW ratio and right ventricle/BW ratio, compared to other groups. The INF group showed increased lung/BW ratio and right ventricle/BW ratio, compared to SHAM. Infarct size was similar in both groups. Regarding hemodynamic parameters, we observed an increase in left ventricular end diastolic pressure (LVEDP) in group IC compared to the others. Moreover, we observed a reduction of the positive and negative rates of pressure development in the INF and IC. The response to PHE increased in IC group and remains unchanged in the INF. The endothelium modulation was smaller in INF compared to SHAM. After incubation with OUA, we observed a reduction in response to PHE in all groups. This effect was mediated by endothelium. The incubation with L-NAME increased the reactivity to PHE in all groups, but, this response was smaller in INF and IC groups. The incubation with L-NAME+OUA potentiated the response to PHE in the three groups, suggesting that OUA increases nitric oxide (NO) production. Aminoguanidine did not alter the reactivity to PHE in the three groups, but, after incubation with aminoguanidine+OUA, the response to PHE in INF and IC increased. This suggests the participation of NO derivate of iNOS in the OUA effects. The wortmannin did not alter the response to PHE in the three groups. However, the incubation with wortmannin+OUA increased the response to PHE in INF and IC groups. This suggests the participation of PI3K/Akt patways in the NO production induced by OUA. The TEA increased the reactivity to PHE in all groups, but this effect was smaller in INF group. The coincubation with TEA and OUA increased this response in INF and IC groups, suggesting that OUA stimulates the release of a factor that seems to open potassium channels. The protein expression of eNOS, Akt and pAkt was not different between groups. However, in the presence of OUA, we observed an increased of pAkt/Akt ratio in the INF and IC groups. Results presented in the current study suggest that OUA decreases vascular reactivity to PHE in SHAM, INF and IC. This reduction in response to PHE is associated with an increased bioavailability of NO. Therefore, the OUA is able to increase NO production, but acts through different mechanisms. In the SHAM rats, OUA increases NO production by independent mechanism of iNOS and PI3K/Akt patways. In the INF and IC rats, the OUA increases NO production by dependent mechanism of iNOS and PI3K/Akt patways. Moreover, in these latter groups, the OUA also increases potassium channels activation. These results suggest a beneficial effect of the OUA after MI and HF, since that this digitalis is capable of reversing, at least partially, the reduction of vasodilators factors, such as NO and a factor that seems to open potassium channels, in those conditions.eng
dc.description.resumoA ouabaína (OUA) é um glicosídeo cardíaco endógeno presente em concentrações nanomolares no plasma de mamíferos. Sua concentração encontra-se elevada no infarto do miocárdio (IM) e na insuficiência cardíaca (IC). Trabalhos têm demonstrado que a OUA tem um papel importante na disfunção e falência cardíaca, podendo atuar como um marcador que prediz a progressão da IC. No entanto, os efeitos vasculares de baixa concentração de OUA no IM e na IC ainda não foram descritos. Diante disso, o presente trabalho investigou os efeitos agudos de 3nM de OUA na reatividade vascular de ratos que desenvolveram ou não sinais de IC após IM, bem como propôs os possíveis mecanismos de ação desse digitálico. Para isso, o IM foi induzido, mediante a oclusão da artéria coronária, e os animais foram divididos em três grupos: cirurgia fictícia (SHAM), INF (ratos sem sinais de IC) e IC (ratos com sinais de IC). Quatro semanas após IM, foram avaliados os parâmetros ponderais e hemodinâmicos dos três grupos, e a reatividade vascular à fenilefrina (FE) em anéis de aorta na presença e na ausência de OUA. Os ratos IC apresentaram redução do peso corporal (PC), aumento da razão pulmão/PC e ventrículo direito/PC, comparado aos demais grupos. Já o grupo INF, apresentou aumento da razão pulmão/PC e ventrículo direito/PC comparado ao SHAM. A área de infarto não diferiu entre os grupos. Quanto aos parâmetros hemodinâmicos, observou-se um aumento da pressão diastólica final do ventrículo esquerdo (PDFVE) no grupo IC quando comparado aos demais. Além disso, houve uma redução das derivadas máxima e mínima de pressão sobre tempo do VE nos grupos INF e IC. A resposta à FE aumentou no grupo IC e permaneceu inalterada no INF. A modulação do endotélio foi menor no INF quando comparado ao SHAM. Quando a OUA foi incubada, observou-se uma redução da resposta à FE nos três grupos, sendo este efeito mediado pelo endotélio. Após incubação com L-NAME, houve um aumento da resposta à FE nos três grupos, porém, essa resposta foi menor nos grupos INF e IC. A incubação com L-NAME+OUA potencializou a resposta à FE nos três grupos, sugerindo que OUA aumenta a produção de óxido nítrico (NO). A aminoguanidina não alterou a reatividade à FE nos três grupos, entretanto, após incubação de aminoguanidina+OUA, houve um aumento da resposta à FE nos grupos INF e IC, sugerindo a participação do NO oriundo da iNOS nos efeitos da OUA. O wortmannin não alterou a resposta à FE nos três grupos. Entretanto, a incubação de wortmannin+OUA promoveu aumento da reatividade à FE nos grupos INF e IC, sugerindo uma participação da via PI3K/Akt na produção de NO induzida pela OUA. A incubação com TEA promoveu um aumento da resposta à FE em todos os grupos, entretanto este efeito foi menor no INF. Quando a ouabaína foi incubada juntamente com TEA, a resposta à FE foi maior nos grupos INF e IC, sugerindo que a OUA estimula a liberação de um fator abridor de canais para potássio. A expressão protéica da eNOS, Akt e pAkt não diferiu entre os grupos, porém, na presença de OUA, houve aumento da razão pAkt/Akt nos grupos INF e IC. Os resultados demonstram que a OUA diminui a reatividade vascular à FE nos ratos SHAM, INF e IC. Essa redução de resposta à FE está associada a um aumento da biodisponibilidade de NO. Portanto, a OUA é capaz de aumentar a produção de NO, porém atua através de mecanismos distintos. Em ratos SHAM, a OUA aumenta a produção de NO por mecanismos independentes da iNOS e da via PI3K/Akt. Já em ratos INF e IC, a OUA aumenta a produção de NO por mecanismos dependentes da iNOS e da via PI3K/Akt. Além disso, nesses últimos grupos, a OUA também aumenta a ativação de canais para potássio. Esses resultados sugerem um efeito benéfico da OUA após o IM e na IC, já que esse digitálico é capaz de reverter, pelo menos parcialmente, a redução de fatores vasodilatadores, como o NO e algum fator que atua através da abertura de canais para potássio, presentes nessas condições.
dc.formatText
dc.identifier.citationSIMAN, Fabiana Dayse Magalhães. Baixa concentração de ouabaína promove aumento da liberação de óxido nítrico mediada pela AKt, em anéis de aorta de ratos com e sem sinais de insuficiência cardíaca após infarto do miocárdio.2011. Tese (Doutorado em Ciências Fisiológicas) - Universidade Federal do Espírito Santo, Centro de Ciências da Saúde, Vitória, 2011.
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/8037
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseDoutorado em Ciências Fisiológicas
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas
dc.rightsopen access
dc.subject.br-rjbnOuabaína
dc.subject.br-rjbnReatividade vascular
dc.subject.br-rjbnInfarto do miocárdio
dc.subject.br-rjbnInsuficiência Cardíaca
dc.subject.cnpqFisiologia
dc.subject.udc612
dc.titleBaixa concentração de ouabaína promove aumento da liberação de óxido nítrico mediada pela AKt, em anéis de aorta de ratos com e sem sinais de insuficiência cardíaca após infarto do miocárdio
dc.typedoctoralThesis
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