Aumento da Expressão do receptor tipo Toll 4 pela angiotensina II contribui para a hipertensão e disfunção vascular através da produção de espécies reativas de oxigênio.

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dc.contributor.advisor1Vassalo, Dalton Valentin
dc.contributor.authorBatista, Priscila Rossi de
dc.contributor.referee1Barauna, Valerio Garrone
dc.contributor.referee2dos Santos, Leonardo
dc.contributor.referee3Fausto, Edmundo Lima Pereira
dc.contributor.referee4Davel, Ana Paula Couto
dc.date.accessioned2018-08-01T22:59:21Z
dc.date.available2018-08-01
dc.date.available2018-08-01T22:59:21Z
dc.date.issued2014-09-22
dc.description.abstractHypertension is considered as a chronic inflammatory disease, with adaptive immunity being an important mediator of this process. Toll like receptor 4 (TLR4) - that triggers the innate immunity - may have a role in the development of several cardiovascular diseases; however, little is known about its participation in hypertension. We aimed to investigate whether TLR4 activation due to the increased activity of the renin-angiotensin system (RAS) contributes to hypertension and its associated vascular damage. For this, we used the following groups: Wistar and SHR controls; SHR losartan (losartan 15 mg/kg•day); Wistar and SHR IgG (non-specific IgG 2a, 1 μg/day); SHR anti-TLR4 (antibody anti-TLR4, 1 μg/day). We also used aortic segments and vascular smooth muscle cels (VSMCs) from Wistar and SHRs controls. TLR4 mRNA levels were greater in aortic segments and VSMCs from SHRs compared with Wistar rats; losartan treatment reduced those levels in SHRs. Treatment of the SHRs with the anti-TLR4 antibody: 1) reduced the increased blood pressure, heart rate and phenylephrine-induced contraction while it improved the impaired acetylcholine-induced relaxation in aortic rings; 2) increased the potentiation of phenylephrine contraction after endothelium removal; and 3) abolished the inhibitory effects of tiron, apocynin and catalase on phenylephrine-induced response as well as its enhancing effect of acetylcholine-induced relaxation. In SHR VSMCs, angiotensin II increased TLR4 mRNA levels, and losartan reduced that increase. CLI095, a TLR4 inhibitor, mitigated the increases in NOX-4, NADPH oxidase activity, superoxide anion production, COX-2 gene and protein expression, migration and proliferation that were induced by angiotensin II. In conclusion, TLR4 pathway activation due to increased RAS activity is involved in hypertension and by inducing oxidative stress contributes to the endothelial dysfunction associated to this pathologic process. These results suggest that TLR4 and innate immunity may play a role in hypertension and its associated end-organ damage.eng
dc.description.resumoA hipertensão arterial é considerada um processo inflamatório crônico, sendo a imunidade adaptativa um importante mediador deste processo. O receptor tipo Toll 4 (TLR4), que desencadeia a imunidade inata, pode contribuir para o desenvolvimento de diversas doenças cardiovasculares, no entanto, pouco é conhecido sobre a participação deste receptor na hipertensão arterial. Objetivamos, assim, investigar se a ativação do TLR4 devido ao incremento do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) contribui para a hipertensão e para as alterações vasculares associadas. Para isso, utilizamos os seguintes grupos de ratos: Wistar e SHR controles; SHR losartan (losartan 15 mg / kgdia); Wistar e SHR IgG (anticorpo IgG 2a não-específico, 1 μg / dia); SHR anti-TLR4 (anticorpo anti-TLR4, 1 μg / day). Utilizamos também células de músculo liso vascular (CMLVs) e segmentos de aorta de Wistar e SHRs controles. Os níveis de mRNA de TLR4 foram maiores tanto nos segmentos quanto nas CMLVs de aortas de SHRs comparados aos Wistar. O tratamento com losartan reduziu esses níveis em SHRs. O tratamento de SHRs com anti-TLR4: 1) reduziu a pressão arterial, a frequência cardíaca e a contração induzida por fenilefrina enquanto melhorou o prejuízo ao relaxamento induzido por acetilcolina em anéis de aorta; 2) aumentou a potenciação da contração à fenilefrina na ausência do endotélio; e 3) aboliu os efeitos inibitórios de tirón, apocinina e catalase sobre a resposta contrátil à fenilefrina, bem como aboliu os efeitos potenciadores desses fármacos sobre o relaxamento induzido por acetilcolina. Em CMLVs de SHR, angiotensina II aumentou os níveis de mRNA de TLR4 e losartan reduziu este aumento. CLI-095, inibidor de TLR4, reduziu o aumento de NOX-4, de atividade da NADPH oxidase, de produção de ânion superóxido, de expressão gênica e proteica de COX-2, e de migração e proliferação induzidos por angiotensina II. Em conclusão, a via de ativação do TLR4 pelo aumento da atividade do SRA está envolvida na hipertensão e, através da indução do estresse oxidativo, contribui para as alterações vasculares associadas a este processo patológico. Esses resultados sugerem que o TLR4 e a imunidade inata podem desempenhar um importante papel na hipertensão e em suas lesões associadas nos órgãos-alvo.
dc.formatText
dc.identifier.citationBATISTA, P. R., Aumento da Expressão do receptor tipo Toll 4 pela angiotensina II contribui para a hipertensão e disfunção vascular através da produção de espécies reativas de oxigênio. 2014. Tese (Doutorado em Ciências Fisiológicas) - Universidade Federal do Espírito Santo, Centro de Ciências da Saúde, Vitória, 2014.
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/8066
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseDoutorado em Ciências Fisiológicas
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas
dc.rightsopen access
dc.subject.cnpqFisiologia
dc.subject.udc612
dc.titleAumento da Expressão do receptor tipo Toll 4 pela angiotensina II contribui para a hipertensão e disfunção vascular através da produção de espécies reativas de oxigênio.
dc.typedoctoralThesis
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