A inibição da DPP-4 previne a disfunção vascular induzida pela hiperatividade β-adrenérgica

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dc.contributor.advisor-co1Santos, Leonardo dos
dc.contributor.advisor1Barauna, Valério Garrone
dc.contributor.authorOliveira, Bruna Coelho de
dc.contributor.referee1Santos, Roger Lyrio dos
dc.contributor.referee2Campos, Luciene Cristina Gastalho
dc.contributor.referee3Caceres, Viviane de Menezes
dc.date.accessioned2018-09-21T14:07:56Z
dc.date.available2018-09-21
dc.date.available2018-09-21T14:07:56Z
dc.date.issued2018-08-10
dc.description.abstractThe increase in sympathetic activity is involved with the genesis and maintenance of disease states that affect the cardiovascular system. Β-adrenergic hyperactivity induces the formation of local inflammatory factors in vascular tissue, leading to vascular dysfunction. A possible pharmacological strategy of controlling vascular injury by the inflammatory process is to inhibit the enzyme dipeptidyl peptidase-4. DPP-4 inhibitors are of the class of drugs used to treat type 2 diabetes mellitus by increasing the half-life of GLP- 1 and improve glycemic control. We aimed to test the hypothesis that the DPP-4 inhibitor reverses vascular dysfunction and attenuates the inflammatory process caused by β-adrenergic hyperactivity. Male Wistar rats (Rattus norvegicus) weighing between 300 and 350g were used. The animals were randomly divided into three groups: vehicle group (VHC), isoproterenol (non-selective βadrenergic agonist) (ISO) and isoproterenol group plus sitagliptin (DPP-4 inhibitor) (ISO + SITA). A human umbilical vein endothelial cell line (EAhy.926) and primary vascular smooth muscle cells (VSMC), obtained by the explant method of the thoracic aorta of wistar rats, were used. We have shown in our results that isoproterenol caused cardiac hypertrophy of 28% and sitagliptin was not able to prevent this response. There was no change in cardiorespiratory function. Inhibition of DPP-4 was able to prevent the increase in the contractile response to phenylephrine, in addition, it prevented the endothelial dysfunction caused by isoproterenol in vascular reactivity, observed by the mechanical removal of the endothelium. Chronic treatment with isoproterenol did not alter DPP-4 activity, but increased mRNA expression of the proinflammatory cytokines IL-1β (86%), IL-6 (45%) and MCP-1 (84%) in the aorta , while sitagliptin reduced to baseline. In vitro, isoproterenol did not alter the activity of DPP-4 and the expression of inflammatory cytokines in VSCV, but increased the activity of DPP-4 and inflammatory cytokines in endothelial cells (IL-1β, 49%, IL-6, 39%; MCP-1, 43%) and sitagliptin reduced to baseline. In conclusion, our study demonstrated that inhibition of DPP-4 by sitagliptin improves vascular dysfunction and significantly attenuates endothelial inflammation in an experimental model of β-adrenergic hyperactivity.eng
dc.description.resumoO aumento da atividade simpática está envolvido com a gênese e a manutenção de estados patológicos que acometem o sistema cardiovascular. A hiperatividade β-adrenérgica induz a formação de fatores inflamatórios locais no tecido vascular, levando a uma disfunção vascular. Uma possível estratégia farmacológica de controlar a lesão vascular pelo processo inflamatório é inibindo a enzima dipeptidil peptidase 4. Os inibidores da DPP-4 são da classe de fármacos utilizados para tratamento do diabetes mellitus tipo 2, por aumentar a meia-vida do GLP-1 e melhorar o controle glicêmico. Objetivamos testar a hipótese de que o inibidor de DPP-4 reverte a disfunção vascular e atenua o processo inflamatório causado pela hiperatividade β-adrenérgica. Foram utilizados ratos Wistar (Rattus norvegicus), machos, pesando entre 300 à 350g. Os animais foram separados aleatoriamente em três grupos experimentais: grupo veículo (VHC), grupo isoproterenol (agonista β-adrenérgico não seletivo) (ISO) e grupo isoproterenol mais sitagliptina (inibidor da enzima DPP-4) (ISO+SITA). Foi utilizada linhagem de células endoteliais de veia umbilical humana (EAhy.926) e células musculares lisas vasculares primárias (CMLV), obtidas pelo método de explante da aorta torácica de ratos wistar. Mostramos nos nossos resultados que o isoproterenol causou hipertrofia cardíaca de 28% e a sitagliptina não foi capaz de prevenir essa resposta. Não houve alteração na função cardiorrespiratória. A inibição da DPP-4 foi capaz de prevenir o aumento da resposta contrátil à fenilefrina, além disso preveniu a disfunção endotelial causada pelo isoproterenol na reatividade vascular, observada pela remoção mecânica do endotélio. O tratamento crônico com isoproterenol não alterou a atividade da DPP-4, porém aumentou a expressão de RNAm das citocinas próinflamatórias IL-1β (86%), IL-6 (45%) e MCP-1 (84%) na aorta, enquanto a sitagliptina reduziu para o nível basal. In vitro, o isoproterenol não alterou a atividade da DPP-4 e a expressão das citocinas inflamatórias nas CMLV, mas aumentou a atividade da DPP-4 e citocinas inflamatórias nas células endoteliais (IL-1β, 49%; IL- 6, 39%; MCP-1, 43%) e a sitagliptina reduziu para o nível basal. Em conclusão, nosso estudo demonstrou que a inibição da DPP-4 pela sitagliptina melhora a disfunção vascular e atenua significativamente a inflamação endotelial em um modelo experimental de hiperatividade β-adrenérgica.
dc.formatText
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/10460
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseMestrado em Ciências Fisiológicas
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas
dc.rightsopen access
dc.subjectDipeptidyl peptidase 4eng
dc.subjectVascular diseaseseng
dc.subjectEndothelium vasculareng
dc.subjectInflammationeng
dc.subjectIsoproterenolpor
dc.subjectDipeptidil Peptidase 4por
dc.subjectDoenças vascularespor
dc.subjectEndotélio vascularpor
dc.subjectInflamaçãopor
dc.subject.cnpqFisiologia
dc.subject.udc612
dc.titleA inibição da DPP-4 previne a disfunção vascular induzida pela hiperatividade β-adrenérgica
dc.typemasterThesis
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