Efeitos benéficos do ácido linoleico sobre a disfunção contrátil e bioenergética mitocondrial após infarto agudo do miocárdio

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dc.contributor.advisor-co1Stefanon, Ivanita
dc.contributor.advisor1Ribeiro Júnior, Rogério Faustino
dc.contributor.authorRodrigues, Paula Lopes
dc.contributor.referee1Leopoldo, André Soares
dc.contributor.referee2Vassallo, Dalton Valentim
dc.contributor.referee3Fonseca, Silvia Carolina Guatimosim
dc.contributor.referee4Figueiredo, Suely Gomes de
dc.date.accessioned2018-08-01T22:59:13Z
dc.date.available2018-08-01
dc.date.available2018-08-01T22:59:13Z
dc.date.issued2017-11-07
dc.description.abstractAfter an acute ischemic event, myocardial loss determines the appearance of mechanical dysfunction of the heart. Cardiac failure can be associated to a loss of energy metabolism due to a lower production of adenosine triphosphate and exacerbation of oxidative stress from cardiac mitochondrion accompanied by losses in the acyl linoleic chain of cardiolipin. The aim of the present study was to evaluate the effects of linoleic acid (LA) on cardiac contractility and mitochondrial function in two spatially distinct subpopulations: the subsarcolemmal mitochondria (SSM) and interfibrillar mitochondria (IFM) of rats followed myocardial infarction (MI). The first part of this study was designed to determine the LA dose able to improve cardiac and mitochondrial function in control rats. Wistar rats were divided into groups and received 0.1 mL i.m. from different doses of AL (5 mg / kg, 15 mg / kg and 50 mg / kg) or saline 0.9% for 15 days. No differences were found in the diastolic (DBP) and systolic (SBP) arterial pressures among the Sham and LA groups (SBP: Sham 102 ± 2; LA5: 92 ± 3; LA15: 102 ± 3; LA50: 104 ± 4 mmHg; DBP: Sham 64 ± 2, LA5: 57 ± 3, LA15: 66 ± 3, LA50: 71 ± 6 mmHg). The increase of left ventricular diastolic pressure (DP) promoted a greater increment in left ventricular isovolumic pressure (LVISP) in the LA treated groups (DP 15 mmHg: Sham 85,9 ± 4,8, LA15: 107,1 ± 7, LA50 : 135,8 ± 13,2 * mmHg, * p <0,05). The inotropic response to 2,5 mM Ca2+ was higher in the LA50 group (Sham 93,9 ± 5,3, LA50: 116,6 ± 5 * mmHg, * p <0,05). Mitochondrial function, using the substrate Glutamate + Malate (G + M), was increased in state 3 of oxidative phosphorylation in all LA-treated groups (Sham 124±16,6, LA5: 193±17 *, LA15: 138±19 *; LA50: 162±14 * nmol O / min / mg protein; * p <0.05). The treatment with LA decreased the probability of calcium-induced mitochondrial pore opening (Sham 49754±1185; LA5: 45369±1090 *; LA5: 46563±1026 *; LA50: 39851±5677 * nmol Ca 2 + / mg protein; * p <0,05). The calcium tolerance test was higher in the LA50 group (Sham: 0,895 + 0,009; AL50: 0,914±0,006 *; * p <0,05 after 640 s). Considering those results,in the second part of this study, we selected the dose 50 mg / kg of LA to to treat the MI rats during 15 days. MI was surgical induced by the occlusion of the left anterior descending coronary artery (MI) and the control animals submitted to sham surgery. The animals were divided to receive, for 15 days 0.1 mL i.m. of NaCl (Sham and MI) or linoleic acid 50 mg / kg, Sham group (LA) and MI group (MILA). After this period, histological analyzes and evaluation of ventricular and left ventricular mitochondrial function were performed in addition to cardiac protein expression (SERCA-2a, PLB, PGC1α, NRF e PPARα). MI and MILA animals developed similar phenotypic changes, such as increased heart mass,increased deposition of cardiac fibrous tissue, and infarct size. However, LA partially prevented ventricular dysfunction after MI (LVISP Sham: 110 ± 15; MI: 52 ± 16 *; MILA: 88 ± 32 mmHg, * vs Sham; * p <0,05). In addition, LA prevented the cardiac mitochondrial dysfunction of the MI group represented by the reduction in the rate of oxidative phosphorylation with the substrates G + M (Respiratory Control Ratio (RCR) IFM Sham: 2,94±0,24; MI: 1,81±0,17*; MILA: 2,55±0,38,* vs Sham; p<0,05), piruvate + malate (RCR IFM Sham: 2,40±0,26; MI:1,97±0,2*; MILA: 2,35±0,5,* vs Sham;*p<0,05) in the IFM and SSM subpopulation; (Sham: 0,8 ± 0,1, MI: 1,2 ± 0,2 *, MILA: 0,9 ± 0,2, * vs Sham; p<0,05) and calcium retention capacity (IFM Sham: 50924 ± 6037; MI: 24541±4459*; MILA: 13064±13191*, * vs Sham; * p <0,05). The MI group showed dysfunction of the electron transport chain with decreased complexes III, IV and V in the mitochondrial IFM subpopulation,increased the complexes I, II, III and IV in SSM in the MILA group. LA treatment decreased expression of Uniporter and increase of cyclophilin in the MI group only in the IFM subpopulation. In conclusion, treatment with linoleic acid at a dose of 50 mg / kg for 15 days partially prevent the left ventricular dysfunction and improve the mitochondrial function of the SSM and IFM subpopulations after MI in rats.eng
dc.description.resumoApós um evento isquêmico agudo, a perda de miocárdio determina aparecimento de disfunção mecânica do coração. A falência cardíaca ocorre por um prejuízo no metabolismo energético e está associada a menor produção de trifosfato de adenosina e o aumento exacerbado do estresse oxidativo oriundos da disfunção mitocondrial acompanhada de perdas na cadeia acil-linoleico da cardiolipina. O objetivo do presente trabalho foi avaliar os efeitos do ácido linoleico (AL) sobre a mecânica cardíaca e as disfunções nas duas subpopulações mitocondriais cardíacas distintas especialmente, as mitocôndrias subsarcolemais (SSM) e interfibrilares (IFM) de ratos com infarto do miocárdio (IM). Ratos Wistar foram divididos em grupos e receberam 0,1 mL i.m. diferentes doses de AL (5 mg/Kg, 15 mg/Kg e 50 mg/Kg) e NaCl por 15 dias. Não foram encontradas diferenças nas pressões arteriais diastólica (PAD) e sistólica (PAS) entre os grupos Sham e tratados com AL (PAS: Sham 102±2; AL5: 92±3; AL15: 102±3; AL50: 104±4 mmHg; PAD: Sham 64±2; AL5: 57±3; AL15: 66±3; AL50: 71±6 mmHg). A elevação da pressão diastólica do ventrículo esquerdo (PD) promoveu maior aumento da pressão sistólica isovolumétrica do ventrículo esquerdo (PSIVE) nos grupos tratados (PD 15 mmHg: Sham 85,9±4,8; AL15: 107,1±7; AL50: 135,8±13,2* mmHg; *p<0,05). A resposta inotrópica ao aumento do Ca2+ 2,5 mM foi maior no grupo AL50 (Sham 93,9±5,3; AL50: 116,6±5* mmHg; *p<0,05). A função mitocondrial, usando o substrato Glutamato + Malato (G + M), estava aumentada no estado 3 da fosforilação oxidativa em todos os grupos tratados com AL (Sham 124 + 16,6; AL5: 193 + 17*; AL15: 138 + 19*; AL50: 162 + 14* nmol O/min/mg proteína; *p<0,05). O tratamento com AL diminuiu a probabilidade de abertura do poro mitocondrial induzida por cálcio (Sham 49754 + 1185; AL5: 45369 + 1090*; AL15: 46563 + 1026*; AL50: 39851 + 5677* nmol Ca2+/mg proteína; *p<0,05). O teste de tolerância ao cálcio, estava maior no grupo AL50 (Sham 0,895 + 0,009; AL50: 0,914 + 0,006*; *p<0,05 após 640 s). A dose de AL50 foi então selecionada para o tratamento, durante 15 dias, dos animais que sofreram infarto do miocárdio por meio da oclusão da artéria coronária descendente anterior esquerda (IM) e dos animais controles submetidos a cirurgia fictícia (Sham). Os animais foram divididos para receber, por 15 dias 0,1 mL i.m. de NaCl (Sham e IM) ou ácido linoleico 50 mg/Kg, grupo Sham (AL) e grupo IM (IMAL). Após esse período foram realizadas análises histológicas e avaliação da função ventricular e mitocondrial de ventrículo esquerdo além da expressão de proteínas. Os animais IM e IMAL, desenvolveram alterações fenotípicas semelhantes, como aumento da massa cardíaca e maior deposição de tecido fibroso cardíaco, e tamanho do infarto. No entanto, o AL foi capaz de impedir a disfunção ventricular após IM (PSIVE Sham: 110±15; IM: 52±16*; IMAL: 88±32 mmHg,* vs Sham;*p<0,05). Além disso, o AL impediu a instalação do quadro de disfunção mitocondrial cardíaca do grupo IM representada pela redução na taxa de fosforilação oxidativa com os substratos G + M (Controle Respiratório (RCR) IFM Sham: 2,94±0,24; IM: 1,81±0,17*; IMAL: 2,55±0,38,* vs Sham; p<0,05), piruvato + malato (RCR IFM Sham: 2,40±0,26; IM:1,97±0,2*; IMAL: 2,35±0,5,* vs Sham;*p<0,05), na subpopulação IFM e SSM; no aumento da expressão do fator nuclear respiratório (NRF-1) (Sham: 0,8±0,1; IM: 1,2±0,2*; IMAL: 0,9±0,2,* vs Sham;*p<0,05) e da capacidade de retenção de cálcio (IFM Sham: 50924±6037; IM: 24541±4459*; IMAL: 13064±13191*,*vs Sham; *p<0,05). O grupo IM apresentou disfunção da cadeia transportadora de elétrons com diminuição dos complexos III, IV e V na subpopulação mitocondrial IFM e aumento dos complexos I, II, III e IV na SSM no grupo IMAL. Além de diminuição da expressão do Uniporter e aumento da ciclofilina no grupo IM apenas na subpopulação IFM. Em conclusão o tratamento com ácido linoleico, na dose de 50 mg/Kg durante 15 dias, minimiza a disfunção ventricular esquerda e melhora a função mitocondrial das subpopulações SSM e IFM em ratos que sofreram IM.
dc.formatText
dc.identifier.citationRODRIGUES, Paula Lopes. Efeitos benéficos do ácido linoleico sobre a disfunção contrátil e bioenergética mitocondrial após infarto agudo do miocárdio. 2017. 146 f. Tese (Doutorado em Ciências Fisiológicas) - Programa de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas, Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória, 2017.
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/8029
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseDoutorado em Ciências Fisiológicas
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas
dc.rightsopen access
dc.subjectmyocardial infarctioneng
dc.subjectmitochondriaeng
dc.subjectlinoleic acideng
dc.subjectenergy metabolismeng
dc.subjectexcitation-contraction couplingeng
dc.subjectinfarto do miocárdiopor
dc.subjectmitocôndriapor
dc.subjectácido linoleicopor
dc.subjectmetabolismo energéticopor
dc.subjectacoplamento excitação-contraçãopor
dc.subject.br-rjbnInfarto do miocárdio
dc.subject.br-rjbnMitocôndria
dc.subject.br-rjbnMetabolismo energético
dc.subject.br-rjbnCoração - Contração
dc.subject.cnpqFisiologia
dc.subject.udc612
dc.titleEfeitos benéficos do ácido linoleico sobre a disfunção contrátil e bioenergética mitocondrial após infarto agudo do miocárdio
dc.typedoctoralThesis
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