Modulação dopaminérgica da memória operacional espacial no córtex pré-frontal medial em ratos: envolvimento de receptores dos tipos D1 e D4

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dc.contributor.advisor1Palacios, Ester Miyuki Nakamura
dc.contributor.authorValentim Junior, Saavedra José Rios
dc.contributor.referee1Mauad, Hélder
dc.contributor.referee2Rodrigues, Lívia Carla Silva de Melo
dc.contributor.referee3Cunha, Cláudio da
dc.contributor.referee4Barros, Daniela Martí
dc.date.accessioned2016-08-29T15:37:57Z
dc.date.available2016-07-11
dc.date.available2016-08-29T15:37:57Z
dc.date.issued2008-06-27
dc.description.abstractThe prefrontal cortex (PFC) is thought to be the anatomical site for working memory. Its medial region (mPFC) receives massive dopaminergic projections from ventral tegmental area through the mesocortical dopaminergic pathway. Dopaminergic activity is highly related to working memory function and the modulation of N-methyl-D18 aspartate (NMDA) receptors seem to be critical in these processes. Thefore, this study investigated the involvement of dopamine D1 receptors and its interaction with NMDA receptors in the medial prefrontal cortex (mPFC) on spatial working memory. Male Wistar rats with bilateral cannulae implanted in the mPFC (B: + 2,5 mm AP; +/- 1 mm L; - 2,7 mm V) were trained in the radial maze procedure and received intracortical administrations of the D1 selective agonist, SKF38393 [SKF: 0 (SAL); 0,56; 1,8; 5,6 µg], or D2/D4 antagonist, clozapine [0 (HCl 0,05N); 0,32; 1,0; 3,2 µg] , 10 min before the administration of MK-801 [MK: 0 (sal); 0,32; 1,0 or 3,2 µg]. After 5 min, animals were tested in 1-h delayed tasks in the radial maze. The effect of the administration of the D1 selective antagonist, SCH23390 [SCH: 0 (SAL) or 1,0 µg] before the SKF (0; 0,56 or 1,8µg), was also investigated. The D1 selective agonist, SKF produced, however, a significant (P < 0,01) increase in number of errors in small doses (0,56 e 1,8 µg) as compared to saline in the 1-h post-delay performance (mostly by reentry of arms visited in the pre-delay performance). This result suggests that the acute activation of D1 receptor located in mPFC impairs the long-term visuospatial working memory. The non-competitive antagonist of NMDA receptor, MK, disrupted the animals performance only at 1,0 µg dose (P < 0,05) (mostly by reentry of arms visited in the pre-delay performance). The lowest and highest dose did not differ from the control. This result suggests that the NMDA receptor blockade promotes an inverted U shaped modulation on working memory. SKF-38393, but not SCH-23390, administered into the mPFC increased the number of errors (mostly by reentry of arms visited in the pre-delay performance) in the 1-h post-delay performance at doses of 0.56 or 1.8 µg, but not at the highest dose. SCH-23390 1.0 µg blocked and MK-801 1.0 µg reversed the disruptive effect of SKF-38393 0.56 or 1.8 µg. The atypical antipsychotic, CZP, an antagonist of D2 and D4 receptors, did not alter working memory. Otherwise, their combination at 3,2 µg dose with 1,0 µg of MK increased the number of errors (mostly by reentry of arms visited in the pre-delay performance) as compared to the control treatment (P < 0,05) and also to others doses of CZP (0,32 and 1,0 µg) (P < 0,05). These results suggest that the blockade of D2 /D4 and NMDA receptors, simultaneously, are implicated in the impairment of this cognitive process. These results show that dopamine D1 receptors activation in the mPFC may disrupt the retention and/or recall of information in long-term delay. This impairment was blocked by dopamine D1 receptors antagonist and reversed by a non-competitive NMDA receptor antagonist, suggesting that dopamine D1 receptors and their interaction with NMDA receptors in the mPFC are crucial for adequate spatial working memory processing.eng
dc.description.resumoO cortex pré-frontal (CPF) é considerado o sítio anatômico da memória operacional (MO), sendo sua região medial (CPFm) parte importante nesse processo. A via dopaminérgica mesocortical modula esta função cortical, pois sua alteração funcional interfere no desempenho de animais em testes cognitivos que avaliam esse tipo de memória. Esta ação parece se relacionar com uma interação da dopamina com o sistema glutamatérgico local. Este estudo investigou o efeito agudo de diferentes combinações intracorticais de agonistas e antagonistas dopaminérgicos com um antagonista não-competitivo de receptores NMDA (MK-801), em ratos testados no labirinto radial de 8 braços, com retardos de 1 h. Ratos Wistar machos, previamente treinados no labirinto radial, tiveram cânulas implantadas bilateralmente no CPFm (B: + 2,5mm AP; +/- 1 mm L; - 2,7 mm V). Eles receberam administrações intracorticais de um agonista D1 seletivo, o SKF38393 [SKF: 0 (SAL); 0,56; 1,8; 5,6 ?g] ou um antagonista D2/D4, a Clozapina [CZP: 0 (HCl 0,05N); 0,32; 1,0; 3,2 ?g], 10 min. antes da infusão de MK-801 [MK: 0 (sal); 0,32; 1,0 ou 3,2µg]. Passados 5 min da segunda administração, os animais foram testados no labirinto radial, com retardos de 1 h. Também foram investigados os efeitos da prévia administração de um antagonista D1 seletivo, o SCH23390 [SCH: 0 (SAL) ou 1,0 ?g] sobre os efeitos do SKF [0 (sal); 0,56 ou 1,8 µg]. O SKF, agonista D1 seletivo, produziu aumento do número de erros estatisticamente significantes (P < 0,01) nas menores doses empregadas (0,56 e 1,8 ?g), no desempenho do pós-retardo. Os erros associados à repetição de braços visitados no pré-retardo foram mais numerosos (P <0,01), sugerindo que a ativação aguda de D1, no CPFm, prejudica a MO de longa duração. O uso prévio de SCH na dose de 1,0 µg reverteu o prejuízo das doses de 0,56 e 1,8 µg de SKF (P < 0,01), reforçando que os prejuízos observados com o SKF se devem a sua ação com agonista especificamente em receptores D1. O MK prejudicou o desempenho dos animais somente na dose de 1,0 µg (P < 0,05). Novamente, Os erros associados à repetição de braços visitados no pré-retardo foram mais numerosos (P <0,01), sugerindo que o bloqueio de receptores NMDA prejudica a MO de longa duração em um padrão em U invertido. O uso de MK nas doses de 0,32 (P < 0,05) e 1,0 µg (P < 0,01) reverteu o prejuízo da dose de 0,56 µg de SKF. Porém, somente a dose de 1,0 µg de MK conseguiu reverter os prejuízos do SKF na dose de 1,8 µg. Além disso, a combinação de SKF 5,6 µg seguido de MK 1,0 µg prejudicaram o desempenho dos animais em relação ao controle. Estes dados sugerem que os efeitos de prejuízos na MO de longa duração promovidos pela estimulação D1 se relaciona com o aumento funcional dos receptores NMDA. O antipsicótico atípico, a CZP, que atua principalmente em receptores D2 e D4, não produziu alterações no desempenho dos animais. Por outro lado, sua interação na dose de 1,0 com 3,2 µg de MK prejudicou a MO dos animais (P < 0,05). Mais uma vez, Os erros associados à repetição de braços visitados no pré-retardo foram mais numerosos (P <0,01). Estes dados sugerem que a inibição concomitante dos receptores da família D2 e NMDA no CPFm pode prejudicar a MO de longa duração. Estes resultados sugerem que o sistema dopaminérgico mesocortical modula a MO espacial de longa duração, especialmente através de receptores D1 presentes no CPFm de ratos. Este efeito está diretamente relacionado com a modulação de receptores NMDA que possivelmente também sofre modulação de D2/D4 nesta mesma área cortical.
dc.formatText
dc.identifier.citationVALENTIN JUNIOR, Saavedra José Rios. Modulação Dopaminérgica e Glutammatérgica da Memória Operacional Espacial no Córtex Pré-frontal Medial de Ratos. 2008. Tese (Doutorado em Ciências Fisiológicas) - Universidade Federal do Espírito Santo, Centro de Ciências da Saúde, Vitória, 2008.
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/5162
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseDoutorado em Ciências Fisiológicas
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas
dc.rightsopen access
dc.subject.br-rjbnSistema Dopaminérgico
dc.subject.br-rjbnSistema Glutamatérgico
dc.subject.br-rjbnCórtex Pré-Frontal Medial
dc.subject.br-rjbnMemória Operacional
dc.subject.br-rjbnLabirinto Radial
dc.subject.cnpqFisiologia
dc.subject.udc612
dc.titleModulação dopaminérgica da memória operacional espacial no córtex pré-frontal medial em ratos: envolvimento de receptores dos tipos D1 e D4
dc.typedoctoralThesis
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