Avaliação dos efeitos do tratamento com sildenafil na hipertensão induzida por infusão de angiotensina II

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dc.contributor.advisor1Vasquez, Elisardo C
dc.contributor.authorMoreira, Ananda Tissianel Dias
dc.contributor.referee1Gouveia, Sônia Alves
dc.contributor.referee2Padilha, Alessandra Simão
dc.contributor.referee3Oliveira, Jairo Pinto de
dc.contributor.referee4Andrade, Tadeu Uggere de
dc.date.accessioned2018-12-20T13:26:12Z
dc.date.available2018-12-20
dc.date.available2018-12-20T13:26:12Z
dc.date.issued2018-11-09
dc.description.abstractAngiotensin II (Ang II) is responsible for multiple actions in the organism, being considered an effector peptide of several of physiological and physiopathological actions in the Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAA) system. This endogenous peptide shows an important role in development of arterial hypertension (AH), since it is capable to promote deleterious effects target organs of AH, such as morphofunctional changes in arteries and heart. This study aimed to test the hypothesis that an inhibitor of phosphodiesterase 5 (PDE5), sildenafil, can reducing the damage caused by the increase of Ang II. Therefore, we evaluated the effects of the treatment on blood pressure (BP), cardiac hypertrophy, Ang II plasma levels, morphofunctional changes of the arteries of conductance and resistance, and the systemic and vascular cells oxidative stress. Male mice wild-type C57BL/6 were divided into the following groups: Normotensive (control) and hypertensive animals. Mice were induced to hypertension by Ang II infusion (1000 ng/kg/min, for 4 Weeks). Thereafter, we treated the groups with Sildenafil (40 mg/kg/day) or water for the last two weeks. Temporal analysis of systolic BP (SBP) was performed throughout the experimental period (prior to infusion and 7, 14, 21 and 28 days after the infusion of Ang II). At the end of the treatment the animals were anesthetized and the blood was collected for the plasma quantification of Ang II and the heart was removed to verify the cardiac hypertrophy. Mesenteric arterial bed (MAB) and thoracic aorta were removed for analyses of vascular function, morphology and oxidative stress. We found that, after 4 weeks, the hypertensive animals showed an increase of SBP (186 ± 3 mmHg), of plasma levels of Ang II (53 ± 2.4 pg/mL) and the index of cardiac hypertrophy (0.09 ± 0.003 mg/mm). The treatment with sildenafil was able to reduce the SBP in 23 mmHg and the Ang II plasma levels and cardiac hypertrophy showed a decreasing of 30% and 32%, respectively. Vascular function analyses revealed an increased contractile response in hypertensive animals (Rmax: 70%) in both vessels of the study, presenting reactivity norepinephrine in MAB and phenylephrine in aortic rings. The treatment with sildenafil was capable to restore the endothelial function, reducing the reactivity to sympathomimetics drugs. Part of these effects are mainly caused by the increasing the nitric oxide (NO) and the decreasing of reactive oxygen species (ROS) and prostanoids vasoconstrictors. In addition to the morphofunctional changes, Ang II induced the vascular hypertrophy and promoted alteration in the endothelial surface. Treatment with sildenafil promoted 12 important morphological changes, such as reduction of the cross-sectional area and a restructuring of the endothelial cells. Superoxide anion, peroxynitrite and hydroxyl radical analyses revealed that Ang II increase in these ROS and the treatment with sildenafil was able to reduce oxidative stress. Taken together, our results demonstrate that sildenafil decreased the deleterious effects of Ang II on the resistance and conductance vessels, mainly by promoting a balance between ROS/NO/Prostanoids vasoconstrictors and vasodilators. This study represents an advance in the beneficial effects of sildenafil. The data present herein may be useful for new clinical studies for cardiovascular diseases treatment associated with intense activation of RAA system and for the hypertension resistant treatment.eng
dc.description.resumoA angiotensina II (Ang II) é responsável por múltiplas ações no organismo, sendo considerada o peptídeo efetor de uma variedade de ações fisiológicas e fisiopatológicas induzidas pelo sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), tendo importante papel no desenvolvimento da hipertensão arterial (HA), sendo capaz de promover efeitos deletérios em órgãos alvo da HA, como alterações morfofuncionais em artérias de condutância e de resistência e no coração. O objetivo do presente estudo foi verificar a hipótese de que o inibidor da Fosfodiesterase 5 (PDE5), sildenafil, possa contribuir para redução dos danos causados por aumento da Ang II, para isso verificamos o efeito do tratamento sobre a pressão arterial (PA), a hipertrofia cardíaca, os níveis plasmáticos de Ang II, as alterações morfofuncionais das artérias de condutância e de resistência, e a influência sobre o estresse oxidativo sistêmico e em células vasculares. Foram utilizados camundongos C57BL/6 machos divididos nos seguintes grupos: animais normotensos (Controle), animais hipertensos por infusão de Ang II (1000 ng/kg/min, durante 4 semanas) tratados com sildenafil (40 mg/kg/dia) ou com veículo (água), durante as duas últimas semanas. A análise temporal da PA sistólica (PAS) foi realizada durante todo o período experimental (antes da infusão e 7,14, 21 e 28 dias após a infusão de Ang II). Ao final do tratamento os animais foram anestesiados e o sangue foi coletado para dosagem da Ang II no plasma e o coração foi removido para verificação da hipertrofia cardíaca. O leito vascular mesentérico (LVM) e a aorta torácica foram removidos para as análises de função vascular, da morfologia e do estresse oxidativo. Após 4 semanas, os animais hipertensos apresentaram aumento da PAS (186 ± 3 mmHg), de Ang II plasmática (53 ± 2,4 pg/mL) e no índice de hipertrofia cardíaca (0,09 ± 0,003 mg/mm) e o tratamento com sildenafil foi capaz de reduzir em 23 mmHg a PAS, em 30% os níveis plasmáticos de Ang II e em 32% a hipertrofia cardíaca. Na análise da função vascular, observamos aumento da resposta contrátil nos animais hipertensos (Rmáx: 70%) em ambos os vasos do estudo, apresentando hiper-reatividade a Norepinefrina no LVM e a Fenilefrina em anéis de aorta. O tratamento com sildenafil foi capaz de restaurar a função endotelial, reduzindo a hiper-reatividade às drogas adrenérgicas, e parte desses efeitos são, principalmente, por aumentar a biodisponibidade de óxido nítrico (NO) e pela diminuição das espécies reativas de oxigênio (ROS) e dos prostanoides vasoconstritores. Além das alterações funcionais a Ang II foi capaz de promover 10 aumento da área de secção transversa, induzindo a hipertrofia vascular e alteração na superfície endotelial, nossos dados demonstraram que o sildenafil foi capaz de promover alterações morfológicas importante, como redução da área de secção transversa e uma reestruturação das células endoteliais. Ao analisar a produção de ânion superóxido, peroxinitrito e radical hidroxila, observamos que a Ang II promove um aumento dessas ROS e o tratamento com sildenafil foi capaz reduzir a produção, contribuindo para redução do estresse oxidativo. Diante dos nossos resultados, verificamos que o sildenafil diminuiu os efeitos deletérios da Ang II sobre as alterações morfofuncionais de vasos de resistência e de condutância, principalmente por promover um equilíbrio entre ROS/NO/prostanoides vasoconstritores e vasodilatadores. Sendo assim, nosso estudo poderá ser útil para novos estudos clínicos que buscam tratamentos para doenças cardiovasculares associadas a uma maior à ativação do sistema renina angiotensina e principalmente para tratamento dos pacientes com hipertensão resistente.
dc.formatText
dc.identifier.citationMOREIRA, Tissianel Dias. Avaliação dos efeitos do tratamento do coldenafil na hipertensão induzida por infusão de angiotensina II.2018.Tese (Doutorado em Ciências Fisiológicas) - Universidade Federal do Espírito Santo, Centro de Ciências da Saúde, Vitória, 2018.
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/10583
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseDoutorado em Ciências Fisiológicas
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas
dc.rightsopen access
dc.subjectHypertensioneng
dc.subjectAngiotensin IIeng
dc.subjectEndothelial dysfunctioneng
dc.subjectSildenafileng
dc.subjectOxidative stresseng
dc.subjectHipertensãopor
dc.subjectAngiotensina IIpor
dc.subjectDisfunção endotelialpor
dc.subjectSildenafil e estresse oxidativopor
dc.subject.br-rjbnHipertensão
dc.subject.br-rjbnAngiotensina
dc.subject.br-rjbnSildenafil
dc.subject.br-rjbnReatividade (Química)
dc.subject.br-rjbnStress oxidativo
dc.subject.cnpqFisiologia
dc.subject.udc612
dc.titleAvaliação dos efeitos do tratamento com sildenafil na hipertensão induzida por infusão de angiotensina II
dc.typedoctoralThesis
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