Busca de um perfil de biomarcadores para a Doença de Alzheimer : enfoque em genes da via inflamatória

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dc.contributor.advisor1Paula, Flavia de
dc.contributor.authorSantos, Lígia Ramos dos
dc.contributor.referee1Errera, Flávia Imbroisi Valle
dc.contributor.referee2Morelato, Renato Lírio
dc.contributor.referee3Bueno, Maria Rita Passos
dc.date.accessioned2018-08-01T20:28:06Z
dc.date.available2018-08-01
dc.date.available2018-08-01T20:28:06Z
dc.date.issued2017-02-20
dc.description.abstractAlzheimer disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease and the most common type of dementia that affects elders. As pathological features, it presents neurofibrillary tangles and amyloid plaques in the brain. In 98% of the cases, AD is sporadic or late-onset AD (LOAD) and the ɛ4 allele of APOE gene acts as the most risk factor. As the pathological events may appear years before the first symptoms of AD, the research seek to use biomarkers in AD pre-clinic phase to identify traces of the disease before it establishment. Therefore, the work aimed investigate the creation of a possible genetic biomarkers profile for Late-onset Alzheimer disease with the polymorphisms at the genes ABCA7 (rs3764650), MS4A6A (rs610932), CD33 (rs3865444), CR1 (rs6656401), BIN1 (rs744373), IL-6 (rs1800795), CLU (rs1136000) and APOE (rs429358 and rs7412) in a sample of patients and controls in Grande Vitória-ES population. The study performed was an association study with 241 individuals not consanguineous, including 159 individuals without Dementia matched by sex and age and 82 patients with diagnosis of probable AD. It was performed as genotyping Polymerase Chain Reaction – Restriction Fragment Length Polymorphism, Real-Time Polymerase Chain Reaction and sequencing of genotype standards. As statistic analysis, it was performed Chi-square test, Odds ratio, Confidential interval of 95%, Mann-Whitney and Logistic regression at SPSS software. It was consider p significance with value < 0.05. It was analyzed statistic epistasis in pares of polymorphisms from the same pathway to AD by Logistic regression. It was also calculated the Hardy-Weinberg Equilibrium for each group. It was found association only for rs3865444 CD33. This polymorphism had showed association to LOAD with GT genotype as protection factor (95% CI: 0.299-0.942; p=0.042). This result supports a role of protection of CD33 gene at inflammatory pathway to LOAD, since the CD33 protein may contribute with Aβ42 clearence in AD. The logistic regression analysis did not found association for the others polymorphisms when associated with others variables as age, gender, school level, ethnical background and APOE status. In epistasis analysis, it was found risk association among polymorphisms at APOE with BIN1 and APOE with CLU for LOAD. Theses results supports a role of APOE, BIN1 and CLU genes at metabolism, trafficking and endocytosis of lipid pathway in AD. Also, this data support the hypothesis that APOE and CLU genes may regulate together the elimination of Aβ formed in brain. Additionally, the result of interaction of BIN1 and APOE support the notion that BIN1 protein could participate in Aβ clearance by the internalization of Aβapoe complex. The results of the study gave an opening for a creation of a genetic biomarkers profile for LOAD in Grande Vitória-ES population.eng
dc.description.resumoDoença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva e é o tipo mais comum de demência que afeta idosos. Como características patológicas, apresenta os emaranhados de neurofibrilas e placas amilóides no cérebro. Em 98% dos casos, DA é esporádica (DAE) pelo qual o alelo ɛ4 do gene APOE atua como o maior fator de risco genético. Como os eventos fisiopatológicos podem surgir anos antes do surgimento dos primeiros sintomas de DA, as pesquisas estudam utilizar biomarcadores na fase de DA pré-clínica dos pacientes para identificar traços da doença antes do seu estabelecimento por completo. Assim, o trabalho teve como objetivo principal investigar a criação de um possível perfil de biomarcadores genéticos para a Doença de Alzheimer Esporádica com os polimorfismos nos genes ABCA7 (rs3764650), MS4A6A (rs610932), CD33 (rs3865444), CR1 (rs6656401), BIN1 (rs744373), IL-6 (rs1800795), CLU (rs1136000) e APOE (rs429358 e rs7412) em uma amostra de pacientes e controles na população da Grande Vitória-ES. O estudo realizado foi de associação com 241 indivíduos não consanguíneos, incluindo 159 indivíduos não demenciados pareados em relação à idade e sexo e 82 pacientes com diagnóstico provável de DA. Para genotipagem foram realizadas técnicas de genotipagem por Polymerase Chain Reaction – Restriction Fragment Length Polymorphism e Real-Time Polymerase Chain Reaction, além de sequenciamento de genótipos padrão. Como análise estatística, foram realizados teste Qui-quadrado, Odds ratio, Intervalo de confiança de 95%, Mann-Whitney e Regressão logística no programa SPSS. Foi considerado o valor de p < 0,05 significante nas análises. Foi analisado a interação de epistasia estatística em pares de polimorfismos de uma mesma via patológica na DA através de regressão logística. Foi também calculado o Equilíbrio de Hardy-Weinberg para cada grupo estudado. Foi encontrado associação apenas para o gene CD33. O polimorfismo nesse gene mostrou associação para DAE com o genótipo GT como fator de proteção (95% IC: 0,299-0,942; p=0.042). Este resultado apoia o papel de proteção do gene CD33 na via inflamatória para a DAE, uma vez que a proteína de CD33 pode atuar na limpeza de peptídeos β amilóide formados na DA. A análise de regressão logística não encontrou associação para os polimorfismos quando associados com outra variáveis como idade, sexo, escolaridade, etnia e status do APOE. Na análise de epistasia, foi encontrado associação de risco apenas entre os polimorfismos no gene APOE com BIN1 e APOE com CLU para DAE. Esses resultados apoiam o papel dos genes APOE, BIN1 e CLU na via do metabolismo, tráfego e endocitose de lipidíos da DA. Além disso, este resultado apoia a hipótese de que os genes APOE e CLU podem regular juntos a eliminação dos peptídeos Aβ sintetizados no cérebro. E ainda, o resultado da interação dos genes BIN1 e APOE apoia a hipótese de que a proteína BIN1 pode regular a eliminação dos peptídeos Aβ através da internalização do complexo de Aβ com APOE. Os resultados do estudo deram abertura para a criação de um painel de biomarcadores genéticos para DAE na população da Grande Vitória-ES.
dc.formatText
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/7089
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseMestrado em Biotecnologia
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Biotecnologia
dc.rightsopen access
dc.subjectSporadic Alzheimer diseaseeng
dc.subjectBiomarkerseng
dc.subjectAssociation studyeng
dc.subjectDoença de Alzheimer esporádicapor
dc.subjectBiomarcadorespor
dc.subjectEstudo de associaçãopor
dc.subject.cnpqBiotecnologia
dc.subject.udc61
dc.titleBusca de um perfil de biomarcadores para a Doença de Alzheimer : enfoque em genes da via inflamatória
dc.typemasterThesis
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