O potencial efeito do ácido rosmarínico na prevenção e tratamento da dependência química de cocaína em camundongos: um estudo comportamental e molecular

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dc.contributor.advisor1Pires, Rita Gomes Wanderley
dc.contributor.advisor1IDhttps://orcid.org/0000-0002-4739-8349
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/8356031036198869
dc.contributor.authorCampos, Taynara Gabriele
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/1699202899510270
dc.contributor.referee1Gonçalves, Juliana Barbosa Coitinho
dc.contributor.referee1IDhttps://orcid.org/000000025892050X
dc.contributor.referee1Latteshttp://lattes.cnpq.br/3448669742301744
dc.contributor.referee2Araujo, Mariana Ferreira Pereira de
dc.contributor.referee2IDhttps://orcid.org/0000-0002-3016-8475
dc.contributor.referee2Latteshttp://lattes.cnpq.br/8680061079519776
dc.date.accessioned2024-05-30T00:53:07Z
dc.date.available2024-05-30T00:53:07Z
dc.date.issued2022-02-17
dc.description.abstractCocaine is an illegal drug that presents itself as a serious social and public health problem. Cocaine acts by blocking dopaminergic transporters (DATs) that are responsible for the reuptake of dopamine (DA) released in the synaptic cleft. With its activity inhibited, DA accumulates in the cleft, increasing dopaminergic signaling in the Central Nervous System (CNS). In the CNS, dopaminergic neurons are located in the Ventral Tegmental Area (VTA), projecting to the Nucleus Accumbens (NAc) and the Prefrontal Cortex (PFC), composing the mesolimbic pathway. This pathway is responsible for the brain encoding of reward evaluation, behavior and decision-making processes. Today there is no effective treatment for cocaine addiction. In cases of dependence, the only action is abstinence. Thus, there is a need to study new drugs for this purpose, since abstinence brings together a series of side effects such as vomiting, fever and depression. Rosmarinic acid (AR), a compound derived from spices such as rosemary, sage, basil, among others; has shown a key role as an antioxidant, anti-inflammatory and neuroprotective. Thus, the present study aimed to link the actions already observed in RA as a proposal for a drug for cocaine addiction. We used an animal model with male C57BL/6 mice that received cocaine for five days. After the drug dependence induction step, the animals were left for five days in abstinence and a relapse model was made from drug re-exposure.The pharmaceutical potential of RA was analyzed in three different contexts: a pre-treatment, a constant treatment and a treatment only during abstinence. The behavioral effects from the open field test and the biochemical scope were analyzed with evaluation of the gene expression of addition markers (CREB, BDNF and △FosB) in the CPF region by qRT-PCR. An attenuation in the increase in locomotor activity was identified in all AR-treated groups. A positive effect with respect to the first exposure was seen in the pre-treated groups. However, the AR demonstrated a temporary effect seen by the behavior of the group that received the compound only in the pre-treatment when related to the control group. As for re-exposure, the group treated continuously showed lower locomotor activity compared to the others, showing drug resistance in a relapse scenario. The biochemical profile showed no change in CREB expression. A differential profile was identified in the animals treated with RA during abstinence with the effects of cocaine on the day of challenge, showing an increase in the expression of △FosB and BDNF in these groups. AR has shown good potential to be used as a drug for cocaine addiction, but molecular studies must be further explored and, additionally, AR must be tested within the scope of protocols that use the voluntary search for the drug.
dc.description.resumoA cocaína é uma droga ilegal que se apresenta como um grave problema social e de saúde pública. A ação da cocaína se dá por meio do bloqueio dos transportadores dopaminérgicos (DATs) que são responsáveis pela recaptação da dopamina (DA) liberada na fenda sináptica. Com sua atividade inibida, a DA se acumula na fenda aumentando a sinalização dopaminérgica no sistema nervoso central (SNC). No SNC, os neurônios dopaminérgicos se localizam na Área Tegmental Ventral (VTA), projetando-se para o Núcleo Accumbens (Nac) e o Córtex pré-frontal (CPF), compondo a via mesolímbica. Essa via é responsável pela codificação cerebral de processos de avaliação de recompensa, comportamento e tomada de decisão. A constante evocação dessa via provoca modulações no SNC que causam os estágios de dependência e fissura. Hoje não há um tratamento eficaz para a dependência da cocaína. Em casos de dependência, a única ação é a abstinência. Com isso, há a necessidade do estudo de novos fármacos para esse fim, uma vez que a abstinência reúne uma série de efeitos colaterais como vômitos, febre e depressão. O ácido rosmarínico (AR), um composto derivado de temperos como alecrim, sálvia, manjericão entre outros; tem apresentado um papel fundamental como antioxidante, anti-inflamatório e neuroprotetor. Dessa forma, o presente estudo objetivou atrelar as ações já observadas no AR como proposta de um fármaco para a dependência química de cocaína. Utilizamos um modelo animal com camundongos C57BL/6 machos que receberam cocaína durante cinco dias. Após a etapa de indução à dependência da droga, os animais foram deixados cinco dias em abstinência e um modelo de recaída foi feito a partir da reexposição à droga. O potencial farmacêutico do AR foi analisado em três diferentes contextos: um pré-tratamento, um tratamento constante e um tratamento apenas durante a abstinência. Foram analisados os efeitos comportamentais a partir do teste de campo aberto e o âmbito bioquímico com avaliação da expressão gênica dos marcadores de adição (CREB, BDNF e △FosB) na região do CPF por qRT-PCR. Foi identificado uma atenuação no aumento da atividade locomotora em todos os grupos tratados com o AR. Um efeito positivo em relação à primeira exposição foi visto nos grupos pré-tratados. Porém, o AR demonstrou um efeito temporário visto pelo comportamento do grupo que recebeu o composto apenas no pré-tratamento quando relacionado ao grupo controle. Quanto à reexposição, o grupo tratado continuamente demonstrou uma atividade locomotora menor em relação aos demais, mostrando uma resistência à droga em um cenário de recaída. O perfil bioquímico não mostrou alteração na expressão de CREB. Foi identificado um perfil diferencial nos animais tratados com AR durante a abstinência com os efeitos da cocaína no dia do desafio, mostrando um aumento na expressão de △FosB e BDNF nesses grupos. O AR se mostrou com um bom potencial para ser utilizado como fármaco para a dependência química em cocaína, porém os estudos moleculares devem ser ainda melhor explorados e, adicionalmente, o AR deve ser testado no âmbito de protocolos que utilizam a procura voluntária pela droga.
dc.formatText
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/15838
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseMestrado em Bioquímica
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Bioquímica
dc.rightsopen access
dc.subjectCórtex pré-frontal
dc.subjectSistema dopaminérgico
dc.subjectMarcadores de adição
dc.subject.br-rjbnsubject.br-rjbn
dc.subject.cnpqFarmacologia Bioquímica e Molecular
dc.titleO potencial efeito do ácido rosmarínico na prevenção e tratamento da dependência química de cocaína em camundongos: um estudo comportamental e molecular
dc.typemasterThesis
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Mestrado em Bioquímica