Mecanismos envolvidos na progressão do câncer de ovário : 1) papel de NAC1 e BCL6 na regulação da expressão gênica; 2) efeito da cisplatina no fenótipo de células-tronco tumorais, migração e quimiorresistência

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dc.contributor.advisor1Rangel, Letícia Batista Azevedo
dc.contributor.authorHerlinger, Alice Laschuk
dc.contributor.referee1Pacheco, Marcos da Silva
dc.contributor.referee2Pires, Rita Gomes Wanderley
dc.contributor.referee3Silva, Ian Victor
dc.date.accessioned2016-08-29T15:34:42Z
dc.date.available2016-07-11
dc.date.available2016-08-29T15:34:42Z
dc.date.issued2015-04-27
dc.description.abstractOvarian cancer (OVCA) is the most lethal gynecological cancer, and its dissemination and chemoresistance are major factors determining disease prognosis. Better understanding of mechanisms involved in these processes is crucial to improve OVCA therapy; therefore being the aim of the present study. Firstly, the role of NAC1 and BCL6 regulating transcription in OVCA has been investigated using FOXQ1 as a study model. It has been shown that NAC1 and BCL6 interact through NAC1’s BEN C-terminus domain, forming a complex which binds to three BCL6 binding motives on FOXQ1 promoter, activating its transcription. A positive correlation between NAC1 and BCL6 expression has been shown in OVCA cell lines and tumor specimens. Moreover, BCL6-depending NAC1 binding to BCL6 promoter activating its transcription has been shown. Therefore, a novel mechanism by which a BTB/POZ family member interacts with BCL6 attenuating its auto-repression has been herein described. Finally, cDNA microarray analyzes revealed a plethora of putative NAC1/BCL6 target genes. On the second chapter, the effects of cisplatin on OVCA progression have been analyzed. It has been shown that a five-day treatment with 10-5M cisplatin of A2780 cell increased chemoresistance, cell migration and expression of the cancer-stem cell associated phenotype CD44+CD24-, and a G2/M cell cycle arrest. The secretion of TGF-β1 and CXCL2, both cytokines involved in migration and resistance in cancer, in response to cisplatin, doxorubicin, and paclitaxel, by three cell lines originated from serous (A2780), endometrioid (MDAH-2774), and clear cell (TOV21G) OVCA subtypes has been measured. In response to cisplatin, TGF-β1 secretion by TOV21G cells has increased, as has CXCL2 secretion by TOV21G and A2780. When analyzing the effect of exogenous CXCL2 in drug resistance, this relation could not be demonstrated. However, it could be explained by CXCR2 overexpression in response to cisplatin, which has been herein demonstrated. Therefore, several different mechanisms leading to OVCA progression have been identified.eng
dc.description.resumoO câncer de ovário (CAOV) é a neoplasia ginecológica mais letal, sendo que a disseminação da doença e a quimiorresistência podem ser considerados fatores determinantes no prognóstico da doença. O entendimento dos mecanismos envolvidos nesses processos é essencial ao aprimoramento da terapêutica do CAOV, sendo assim o alvo de estudo deste trabalho. Primeiramente, investigou-se o papel de NAC1 e BCL6 na regulação da transcrição no CAOV, utilizando-se como modelo FOXQ1. Viu-se que NAC1 e BCL6 interagem através do domínio BEN Cterminal de NAC1, formando um complexo que se liga a motivos de ligação a BCL6 localizados na região promotora de FOXQ1 que, conforme se mostrou, possui três desses motivos. Em seguida, mostrou-se que existe uma correlação positiva entre a expressão de NAC1 e BCL6 em linhagens celulares de CAOV e em tumores. Mostrou-se ainda, que NAC1 liga-se ao promotor de BCL6 de forma dependente da proteína BCL6, ativando a sua transcrição. Dessa forma, descreveu-se de forma inédita um mecanismo através do qual um membro da família BTB/POZ interage com BCL6 atenuando a sua autorregulação negativa. Por fim, através de análise de microarranjo de cDNA identificaram-se possíveis novos alvos de regulação do complexo NAC1/BCL6. Na segunda parte deste trabalho, analisaram-se os efeitos da cisplatina na progressão do CAOV. Mostrou-se que, em resposta ao tratamento por cinco dias com cisplatina 10-5M, células da linhagem A2780 apresentaram aumento de migração, resistência e expressão do fenótipo de células-tronco tumorais CD44+CD24-; além da droga induzir uma parada do ciclo celular em fase G2/M. Também se analisou a secreção de TGF-β1 e CXCL2, citocinas envolvidas com a resistência e metástase no câncer, em resposta à cisplatina, à doxorrubicina e ao paclitaxel, em três linhagens de CAOV derivadas de tumores dos tipos seroso (A2780), endometrioide (MDAH-2774) e de células claras (TOV21G). Mostrou-se que, em resposta à cisplatina, apenas, havia o aumento da secreção de TGF-β1 por células TOV21G e de CXCL2 por células A2780 e TOV21G. Em seguida, buscou-se identificar se CXCL2 exógeno seria capaz de induzir a resistência nas células A2780. Esse efeito não foi observado. Contudo, pode ser explicado pela regulação positiva da expressão de CXCR2 induzida pela cisplatina aqui mostrada. Dessa forma, identificaram-se diferentes mecanismos que podem contribuir para a progressão do CAOV.
dc.description.sponsorshipCAPES
dc.formatText
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/4524
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseDoutorado em Biotecnologia
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Biotecnologia
dc.rightsopen access
dc.subjectChemoresistanceeng
dc.subjectOvarian cancereng
dc.subjectNeoplasias ovarianaspor
dc.subject.br-rjbnOvários - Câncer
dc.subject.br-rjbnQuimioterapia
dc.subject.cnpqBiotecnologia
dc.subject.udc61
dc.titleMecanismos envolvidos na progressão do câncer de ovário : 1) papel de NAC1 e BCL6 na regulação da expressão gênica; 2) efeito da cisplatina no fenótipo de células-tronco tumorais, migração e quimiorresistência
dc.typedoctoralThesis
frapo.hasFundingAgencyCAPES
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