Biomarcadores no câncer de mama e ovário : uma correlação entre alterações genéticas e aspectos histopatológicos

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dc.contributor.advisor1Louro, Iúri Drumond
dc.contributor.authorWolfgramm, Eldamária de Vargas
dc.contributor.referee1Paula, Flávia de
dc.contributor.referee2Paneto, Greiciane Gaburro
dc.contributor.referee3Careta, Francisco de Paula
dc.contributor.referee4Silva, Melissa de Fretas Cordeiro
dc.date.accessioned2016-08-29T15:34:40Z
dc.date.available2016-07-11
dc.date.available2016-08-29T15:34:40Z
dc.date.issued2013-02-04
dc.description.abstractBreast and ovarian cancers are hormone-related diseases and polymorphisms in cancer genetic susceptibility genes involved in the production and metabolism of steroid hormones play an important role in the carcinogenesis of these tumors. Particularly, polymorphisms in short tandem repeat regions (STR) provide information about two events: microsatellite instability (MSI) and loss of heterozygosis (LOH). To check the presence of MSI and LOH in breast and ovarian cancers, 12 STR markers (CYP11, CYP19, UGT1A1, AR, ERα, ERβ, D5S345, D17S250, D10S197, D8S135, D3S1611 and D2S119) were analyzed in this study by Polymerase Chain Reaction (PCR) in 107 breast and 24 ovarian tumors. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in GSTP1 (A313G) and CYP17 (T27C) genes were also analyzed to estimate the frequency of susceptibility gene polymorphisms. In addition to the molecular analysis, an epidemiological study was conducted through the analysis of two oncology reference Hospital Pathology Service records in Espirito Santo, Brazil, during years 2001 to 2004 and 2009 to 2010. The epidemiological study detected 1,758 malignant breast and 119 ovarian tumors. Mean ages for malignant breast and ovarian tumors were 53.59 and 52.98 years, respectively. Among breast tumors, infiltrating ductal carcinoma was the most frequent malignant tumor and an increased tumor frequency in age group ≤ 35 years was observed for other malignant tumors of the breast in the time period 2009-2010, as compared to time period 2001-2004. The molecular study has shown that LOH is an event more frequently observed that MSI, in both breast and ovarian cancers. In breast carcinomas, the combination of STR markers showed that AR, CYP19 and ERβ, when analyzed together, were correlated with parameters of histological grade III, ER (estrogen receptor) negative tumors and PR (progesterone receptor) negative tumors. The combination of markers did not show significant results in ovarian tumors. Combination between STR markers and GSTP1 and CYP17 genotypes were performed, showing positive correlations among GSTP1 Ile/Ile genotype, AR+CYP19 (p=0.021) and AR+ERβ+CYP19 (p=0.036) alteration in PR negatives breast cancers, while CYP17 A1/A1 genotype was associated with AR+ERβ and AR+ERβ+CYP19 alterations in ER and PR negative breast tumors (p=0.039 to all combinations). We did not find associations between gene combinations and ovarian tumors. These data support the hypothesis that genes related to steroid metabolism are important in the characterization of breast cancer and that the analysis of a single polymorphism may not be enough to molecular characterize a tumor.eng
dc.description.resumoO câncer de mama e o câncer de ovário são doenças de base hormonal e polimorfismos em genes de suscetibilidade genética envolvidos na biossíntese e metabolização de hormônios esteroides parecem ter um papel importante na carcinogênese desses tumores. Particularmente, a análise de polimorfismos nas regiões repetidas em tandem (STR – Short tandem repeat) permite a identificação de dois eventos: a instabilidade de microssatélites (MSI) e a perda de heterozigose (LOH). Para verificar a presença de MSI e LOH nos tumores da mama e do ovário, 12 marcadores do tipo STR (CYP11, CYP19, UGT1A1, AR, ERα, ERβ, D5S346, D17S250, D10S197, D8S135, D3S1611 e D2S119) foram analisados neste estudo pela técnica da Reação em Cadeia da Polimerase (PCR - Polymerase Chain Reaction) em 107 casos de câncer de mama e em 24 amostras de câncer ovariano. Os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs - Single Nucleotide Polymorphism) A313G em GSTP1 e T27C em CYP17 também foram analisados com o intuito de estimar a frequência de polimorfismos nesses genes de suscetibilidade. Além do estudo molecular, um levantamento epidemiológico foi realizado por meio da análise de registros dos serviços de Patologia de dois hospitais referências em oncologia no Espírito Santo, durante os períodos de 2001 a 2004 e 2009-2010. O estudo epidemiológico observou 1.758 tumores malignos da mama e 119 tumores malignos do ovário, os quais apresentaram idade média ao tempo de diagnóstico de 53,59 anos para os tumores da mama e 52,98 para os tumores do ovário. Entre os tumores da mama, o carcinoma ductal infiltrante foi o tipo histológico mais frequente, e um aumento de casos de tumores malignos na mama foi observado em mulheres com idade ≤ 35 anos durante o período de 2009-2010 em relação ao período de 2001-2004. O estudo molecular demonstrou que LOH é um evento mais frequentemente observado que a MSI, tanto no câncer mamário quanto no câncer ovariano. Nos carcinomas da mama, a combinação de marcadores do tipo STR demonstrou que CYP19, AR e ERβ, quando analisados juntos, foram correlacionados com os parâmetros de grau histológico III, tumores RE (receptor de estrogênio) negativos e tumores RP (receptor de progesterona) negativos. A combinação de marcadores não apresentou resultados significantes nos tumores do ovário. Combinação entre os marcadores do tipo STR e os genótipos de GSTP1 e CYP17 foram realizadas e correlações positivas foram observadas entre portadoras do genótipo Ile/Ile no gene GSTP1 e alterações em AR+CYP19 (p=0.021) e AR+ERβ+CYP19 (p=0.036) em tumores da mama PR negativos, e entre portadoras do genótipo A1/A1 no gene CYP17 e alterações em AR+ERβ e AR+ERβ+CYP19 em tumores da mama ER negativos e PR negativos (p=0.039 para todas as combinações). Para os casos de câncer ovariano não foram observadas correlações entre a combinação de marcadores do tipo STR e os genótipos de GSTP1 e CYP17. Estes resultados suportam a hipótese que genes relacionados ao metabolismo de esteroides são importantes na caracterização do câncer de mama e que a análise de um único marcador é frequentemente não indicativa de associação positiva com o carcinoma mamário.
dc.formatText
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/4511
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseDoutorado em Biotecnologia
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Biotecnologia
dc.rightsopen access
dc.subjectBreast cancereng
dc.subjectOvarian cancereng
dc.subjectEpidemiologyeng
dc.subjectMolecular studyeng
dc.subjectCâncer de mamapor
dc.subjectCâncer de ováriopor
dc.subjectEpidemiologiapor
dc.subjectEstudo molecularpor
dc.subjectMarcadores do tipo STRpor
dc.subjectSNPpor
dc.subjectEspírito Santopor
dc.subjectSTR markerspor
dc.subject.cnpqBiotecnologia
dc.subject.udc61
dc.titleBiomarcadores no câncer de mama e ovário : uma correlação entre alterações genéticas e aspectos histopatológicos
dc.typedoctoralThesis
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