Avaliação do efeito do cigarro na expressão gênica e proteica em carcinoma epidermoide de cavidade oral: relação do tabagismo com elementos responsivos de hipóxia e estresse oxidativo

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dc.contributor.advisor1Silva, Adriana Madeira Alvares da
dc.contributor.advisor1IDhttps://orcid.org/0000000280780304
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/6445492335035108
dc.contributor.authorOliveira, Mayara Mota de
dc.contributor.authorIDhttps://orcid.org/0000-0003-2735-9788
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/5495329160438980
dc.contributor.referee1Nunes, Fabio Daumas
dc.contributor.referee1IDhttps://orcid.org/0000-0002-7785-6785
dc.contributor.referee1Latteshttp://lattes.cnpq.br/4909755821591847
dc.contributor.referee2Boeloni, Jankerle Neves
dc.contributor.referee2IDhttps://orcid.org/0000000300496854
dc.contributor.referee2Latteshttp://lattes.cnpq.br/7669632202047727
dc.contributor.referee3Paula, Renato Graciano de
dc.contributor.referee3IDhttps://orcid.org/0000-0002-6712-437X
dc.contributor.referee3Latteshttp://lattes.cnpq.br/9954356596390106
dc.contributor.referee4Santos, Marcelo dos
dc.contributor.referee4Latteshttp://lattes.cnpq.br/9871702190449067
dc.date.accessioned2024-05-30T00:49:42Z
dc.date.available2024-05-30T00:49:42Z
dc.date.issued2021-08-31
dc.description.abstractSquamous cell carcinoma of the oral cavity (OSCC) is associated with high mortality rates and its main risk factor is smoking. In relation to tobacco, it is composed by more than 7000 substances including nicotine. Nicotine contribution to carcinogenesis is related to the activation of multiple signaling pathways that also regulate the progression, growth, and metastasis of tumors by stimulating nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). Nicotine exposure can simulate the effects of hypoxia, and promote up-regulation in the expression of pathway-related genes such as HIF-1α, VEGF-A, FIH, PHD3. In addition, the constituents of tobacco are responsible for the generation of reactive oxygen species (ROS), which disturb cell homeostasis and promote damage to DNA, RNA, lipids, and proteins. Among the antioxidant defense mechanisms for maintenance of homeostasis and DNA repair, a set of proteins that act to reduce oxidative stress are mobilized. Protein superoxide dismutase (SOD) is the main intracellular defense mechanism against oxidative reactions, and Apurine/apyrimidinic endonuclease/redox factor (APE-1/REF-1) acts at the base excision repair pathway. This study aimed to understand the role of nicotine and smoking, through cigarette extract (CSE), in the expression of genes and proteins in the hypoxia, oxidative stress, and repair pathways in cell lines of squamous cell carcinoma of the cavity oral (SCC-9) and oral keratinocytes with dysplasia (DOK), and their associations with the prognosis and survival of 137 patients with OSCC, smokers and non- smokers. Cigarette Smoke Extract (CSE) has been shown to have a greater impact on reducing cell migration in the DOK lineage, and mobilizes SOD-1 expression in concentration-dependent response, while APE-1/REF-1 show a different kind of regulation being the response time-dependent in SCC-9 cells. In vivo, smoking contributed to the strong expression of SOD-1, and its positive expression was significantly associated with tumor size, differentiation, in addition to being a protective factor for better disease-free survival. APE-1/REF-1 expression was associated with tumor size and disease-specific survival. Regarding nicotine exposure, SCC-9 demonstrates to be more responsive to cellular modulation and response to hypoxia and oxidative stress, with exhibiting on the increased expression of SOD-1, APE-1/REF-1, and HIF-1α. Together, our findings demonstrate that the degree of malignancy may be a variable related to the time of activation of cellular mechanisms of overall survival in response to ROS and hypoxia in smokers.
dc.description.resumoO carcinoma epidermoide de cavidade oral (CECO) está associado a elevadas taxas de mortalidade e que tem como principal fator de risco o tabagismo. Em relação ao tabaco, este é composto por mais de 7000 substâncias, entre estas a nicotina. A contribuição da nicotina para a carcinogênese está relacionada à ativação de múltiplas vias de sinalização que também regulam a progressão, o crescimento e metástase de tumores por meio da estimulação dos receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs). Pesquisas evidenciam que a exposição à nicotina pode mimetizar os efeitos da hipóxia e promover a regulação positiva na expressão de genes relacionados à via como HIF-1α, VEGF-A, FIH, PHD3. Somado a este, os constituintes do tabaco, são responsáveis pela geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), que perturbam a homeostase celular e promove danos ao DNA, RNA, lipídios e proteínas. Entre os mecanismos de defesa antioxidantes para manutenção da homeostasia e reparo do DNA, um conjunto de proteínas que atuam na redução do estresse oxidativo são mobilizadas, entre essas a proteína superóxido dismutase (SOD) compõem o principal mecanismo de defesa intracelular contra reações oxidativas, e a endonuclease apurínica/apirimidínica/fator redox (APE-1/REF-1) que atua na via de reparo por excisão de bases. Buscou-se com este estudo, entender o papel da nicotina e do tabagismo, por meio do extrato do cigarro (CSE), na expressão de genes e proteínas da via de hipóxia, estresse oxidativo e de reparo em linhagens celulares de carcinoma epidermoide de cavidade oral (SCC-9) e de queratinócitos orais com displasia (DOK), e suas associações com o prognóstico e sobrevida de 137 pacientes com carcinoma epidermoide de cavidade oral, tabagistas e não tabagistas. Foi demonstrado que CSE tem um maior impacto na redução da migração celular na linhagem DOK, e mobiliza a expressão de SOD-1 em resposta dependente da concentração, e APE-1/REF-1 em resposta ao tempo de exposição para SCC-9. In vivo, o tabagismo contribuiu para a expressão forte de SOD-1, e a sua expressão positiva foi significativamente associada ao tamanho do tumor, diferenciação, além de ser um fator de proteção para uma melhor sobrevida livre de doença. A expressão de APE-1/REF-1 foi associada ao tamanho do tumor e com a sobrevida doença específica. Em relação exposição à nicotina, SCC-9 demonstra ser mais responsiva à modulação celular e resposta à hipóxia e ao estresse oxidativo, com destaque para o aumento da expressão de SOD-1, APE-1/REF-1 e HIF-1α. Assim, nossos resultados demonstram que o grau de malignidade pode ser uma variável relacionada ao tempo de ativação dos mecanismos celulares de sobrevida global em resposta a ROS e hipóxia em indivíduos tabagistas.
dc.description.sponsorshipFundação Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
dc.formatText
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/14923
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseDoutorado em Biotecnologia
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Biotecnologia Rede Nordeste de Biotecnologia (Renorbio)
dc.rightsopen access
dc.subjectCarcinoma epidermoide de cavidade oral
dc.subjecttabagismo
dc.subjectnicotina
dc.subjecthipóxia
dc.subjectestresse oxidativo
dc.subjectreparo
dc.subject.br-rjbnsubject.br-rjbn
dc.subject.cnpqBiotecnologia
dc.titleAvaliação do efeito do cigarro na expressão gênica e proteica em carcinoma epidermoide de cavidade oral: relação do tabagismo com elementos responsivos de hipóxia e estresse oxidativo
dc.title.alternativetitle.alternative
dc.typedoctoralThesis
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